а) Этиология, патогенез и клинические проявления. Р450-оксидоредуктаза (POR; ген расположен на 7q11.3 хромосоме) необходима для действия всех микросомальных ферментов семейства цитохрома Р450, включая ферменты надпочечников CYP17, CYP21.
Таким образом, абсолютный дефицит POR полностью устраняет активность микросомального цитохрома Р450. Это вызывает гибель эмбрионов у мышей и, предположительно, у людей. У пациентов с мутациями, которые снижают, но не устраняют активность POR, имеется частичный дефицит 17-гидроксилазы и 21-гидроксилазы в надпочечниках. Одиночная рецидивирующая мутация А287Р (аланин-287 в пролин) обнаруживается на 40% аллелей.
Дефицит 17-гидроксилазы приводит к неполной маскулинизизации у мальчиков; дефицит 21-гидроксилазы может привести к вирилизации у девочек. Кроме того, в плаценте снижена активность ароматазы (CYP19), что приводит к тому, что андрогены, вырабатываемые надпочечниками плода, могут беспрепятственно оказывать свое действие.
Это усугубляет вирилизацию плодов женского пола и может вызвать вирилизацию у матери плода с данным нарушением. Вызывает недоумение тот факт, что у девочек с этим нарушением может наблюдаться вирилизация, несмотря на частичный дефицит CYP17 (которая необходима для биосинтеза андрогенов), у них используется альтернативный (бэкдор) путь биосинтеза, в котором 17-гидроксипрогестерон превращается в 5α-прегнан-3α, 17α-диол-20-он — метаболит, являющийся гораздо лучшим субстратом для 17,20-лиазной активности CYP17, чем обычный субстрат — 17-гидроксипрегненолон.
Метаболит затем посредством нескольких ферментативных превращений переходит в дигидротестостерон, который является мощным андрогеном.
В связи с тем, что затронуты многие др. ферменты семейства цитохрома Р450, у пациентов часто (но не всегда) наблюдаются др. врожденные аномалии, которые все вместе обозначаются как синдром Энтли-Бикслера. Они включают краниосиностоз; брахицефалию; выступающие лобные бугры; выраженную гипоплазию средней части лица с проптозом и стенозом/атрезией хоан; радиоульнарный синостоз; медиальное искривление локтевой кости; длинные, тонкие пальцы с камптодактилией; узкие крылья подвздошной кости; искривление бедренных костей кпереди; пороки развития сердца, почек.
Изучение мышей с этой мутацией позволило предположить, что метаболические дефекты, ответственные за развитие этих аномалий, включают нарушение обмена ретиноевой кислоты, которое приводит к повышению уровня этого тератогенного соединения, а также нарушение биосинтеза ХС.
б) Эпидемиология. Распространенность точно не известна. Она, должно быть, редкая в сравнении с дефицитом 21-гидроксилазы, однако, вероятно, имеет сходную с др. формами врожденной гиперплазии надпочечников частоту возникновения.
в) Лабораторные признаки. В сыворотке крови в большей степени повышены уровни стероидов, которые не являются 17- или 21-гидроксилированными, включая прегненолон и прогестерон. Уровень 17-гидрокси-, 21-дезоксистероидов, включая 17-гидрокси-прегненолон, 17-гидроксипрогестерон и 21-дезоксикортизол, также повышен.
Метаболиты стероидов в моче можно определить методом количественной масс-спектрометрии. Метаболиты, которые экскретируются в увеличенном количестве, включают прегнандиол, прегнантриол, прегнантриолон и метаболиты кортикостерона. Уровень метаболитов кортизола в моче снижен. Генетический анализ выявляет мутации в гене POR.
г) Дифференциальная диагностика. Эту патологию следует отличать от др. форм врожденной гиперплазии надпочечников, особенно от дефицита 21-гидроксилазы у девочек, который намного более распространен и имеет сходные лабораторные признаки. Подозрение на дефицит POR должно возникать в случае вирилизации матери/при наличии сочетанных аномалий, характерных для синдрома Энтли-Бикслера.
Напротив, вирилизация обеих, матери и дочери, м.б. результатом лютеомы беременности, но в этом случае не будет наблюдаться постнатальных нарушений биосинтеза кортикостероидов. Синдром Энтли-Бикслера также может протекать без нарушений биосинтеза стероидных гормонов, являясь результатом мутаций гена рецептора фактора роста фибробластов FGFR2.
