а) Этиология. Причина дефицита 11β-гидроксилазы — мутация гена CYP11B1, расположенного на хромосоме 8q24. CYP11B1 опосредует 11-гидроксилирование 11-дезоксикортизола до кортизола. В связи с тем, что 11-дезоксикортизол не превращается в кортизол, уровень кортикотропина высокий.
Впоследствии предшественники (в особенности 11-дезоксикортизол и дезоксикортикостерон) накапливаются и сбрасываются в биосинтез андрогенов по тому же принципу, как это происходит при дефиците 21-гидроксилазы. Смежный ген CYP11B2, кодирующий альдостерон-синтазу, при этой патологии обычно не поражен, поэтому синтез альдостерона у пациентов не нарушен.
Биосинтез и метаболизм стероидов во время гестации. Превращения в пределах коры надпочечников плода, печени плода, кожи мужских (т.е. подверженных воздействию тестостерона) половых органов и плаценты обозначены стрелками; также показан фермент, опосредующий каждое превращение. Ферментативные превращения в коре надпочечников одинаковы в постнатальный и перинатальный период, однако биосинтез кортизола и альдостерона более выражен, также в норме синтезируется небольшое количество тестостерона. Большинство задействованных ферментов являются представителями семейства цитохрома Р450 (CYP). Ферменты надпочечников включают CYP11A1, фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина (прежнее название P450scc); HSD3B2, 3β-гидроксистероид-дегидрогеназу/Δ5,Δ4-изомеразу тип 2; CYP 17, 17β-гидроксилазу/17,20-лиазу (Р450с17); CYP21, 21-гидроксилазу (Р450с21); CYP11B1, 11β-гидроксилазу (Р450с11); CYP11B2, альдостеронсинтетазу (P450aldo; данный фермент опосредует последующие реакции по превращению дезоксикортикостерона в альдостерон с участием 11β-гидроксилазы, 18-гидроксилазы и 18-оксидазы в клубочковой зоне). Другими ферментами, имеющими значение для фетоплацентарной единицы, являются ARSC1, арилсульфатаза; CYP19, ароматаза (P450arom); HSD3B1, Зβ-гидроксистероид-дегидрогеназа/Δ5, Δ4 изомераза тип 1; HSD11В2, 11β-гидроксистероид-дегидрогеназа тип 2; HSD17В1 и HSD17В5 — два различных фермента 17-гидроксистероид-дегидрогеназы; SRD5A2, стероидная 5α-редуктаза тип 2; SULT2A1, стероидная сульфотрансфераза
б) Эпидемиология. Доля дефицита 11β-гидроксилазы ~5% случаев гиперплазии надпочечников; заболеваемость в общей популяции: 1:250 000-100 000. Патология возникает относительно часто у евреев североафриканского происхождения (1:15 000-17 000 живорожденных). У представителей этой этнической группы практически все аллели содержат мутацию Arg448 → His (R448H) в гене CYP11В1, однако выявлено множество др. мутаций. Выделяют классическую, тяжелую форму и очень редко — неклассическую, более легкую форму.
в) Клинические проявления. Хотя не происходит эффективного синтеза кортизола, синтез альдостерона сохранен на нормальном уровне, некоторое количество кортикостерона синтезируется из прогестерона под действием незатронутого фермента — альдостеронсинтазы. Т.о., у пациентов редко проявляются признаки недостаточности надпочечников (гипотензия, гипогликемия, гипонатриемия, гиперкалиемия).
Гипертензия, вероятно, являющаяся следствием подъема уровня дезоксикортикостерона, обладающего минералокортикоидной активностью, развивается у 65% пациентов, хотя этот процесс может занять несколько лет.
У младенцев могут развиться признаки преходящего дефицита минералокортикоидов после начала лечения гидрокортизоном, что, вероятно, связано с внезапным подавлением секреции дезоксикортикостерона у пациента с атрофией клубочковой зоны, вызванной хроническим подавлением активности ренина.
Все признаки и симптомы избытка андрогенов, обнаруживающиеся при дефиците 21-гидроксилазы, м.б. и при дефиците 11β-гидроксилазы.
г) Лабораторные признаки. Уровни 11-дезоксикортизола, дезоксикортикостерона в плазме крови повышены. В связи с тем, что дезоксикортикостерон и некоторые метаболиты обладают минералкортикоидной активностью, активность ренина в плазме крови снижена. Поэтому уровни альдостерона низкие, даже если синтез альдостерона не затронут. Иногда возникает гипокалиемический алкалоз.
д) Лечение. Пациентам проводят лечение гидрокортизоном в дозах, аналогичных таковым, применяемым при дефиците 21-гидроксилазы. Иногда младенцам требуется временная заместительная терапия минералокортикоидами, но в др. случаях она редко бывает необходимой. Гипертензия часто разрешается на фоне лечения ГКС, но если она сохраняется в течение длительного времени, то может потребоваться дополнительная терапия. В этих обстоятельствах м.б. показаны блокаторы кальциевых каналов.
