а) Этиология. Дефицит 17-гидроксилазы как причина врожденной гиперплазии надпочечников встречается в <1% случаев, более распространен в Бразилии, Китае. Один полипептид CYP17 катализирует две различные реакции: 17-гидроксилирование прегненолона и прогестерона до 17-гидрокси-прегненолона и 17-гидроксипрогестерона соответственно и 17,20-лиазную реакцию, опосредующую превращение 17-гидроксипрегненолона в ДГЭА и, в меньшей степени, 17-гидроксипрогестерона в Δ4-андростендион.
ДГЭА и андростендион — стероидные предшественники тестостерона и эстрогенов (см. рис. ниже). Фермент экспрессируется в коре надпочечников, в половых железах и кодируется геном на 10q24.3 хромосоме. Большинство мутаций влияют одновременно как на активность гидроксилазы, так и на активность лиазы, некоторые редкие мутации могут влиять на активность только одного из этих ферментов.
Биосинтез и метаболизм стероидов во время гестации. Превращения в пределах коры надпочечников плода, печени плода, кожи мужских (т.е. подверженных воздействию тестостерона) половых органов и плаценты обозначены стрелками; также показан фермент, опосредующий каждое превращение. Ферментативные превращения в коре надпочечников одинаковы в постнатальный и перинатальный период, однако биосинтез кортизола и альдостерона более выражен, также в норме синтезируется небольшое количество тестостерона. Большинство задействованных ферментов являются представителями семейства цитохрома Р450 (CYP). Ферменты надпочечников включают CYP11A1, фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина (прежнее название P450scc); HSD3B2, 3β-гидроксистероид-дегидрогеназу/Δ5,Δ4-изомеразу тип 2; CYP 17, 17β-гидроксилазу/17,20-лиазу (Р450с17); CYP21, 21-гидроксилазу (Р450с21); CYP11B1, 11β-гидроксилазу (Р450с11); CYP11B2, альдостеронсинтетазу (P450aldo; данный фермент опосредует последующие реакции по превращению дезоксикортикостерона в альдостерон с участием 11β-гидроксилазы, 18-гидроксилазы и 18-оксидазы в клубочковой зоне). Другими ферментами, имеющими значение для фетоплацентарной единицы, являются ARSC1, арилсульфатаза; CYP19, ароматаза (P450arom); HSD3B1, Зβ-гидроксистероид-дегидрогеназа/Δ5, Δ4 изомераза тип 1; HSD11В2, 11β-гидроксистероид-дегидрогеназа тип 2; HSD17В1 и HSD17В5 — два различных фермента 17-гидроксистероид-дегидрогеназы; SRD5A2, стероидная 5α-редуктаза тип 2; SULT2A1, стероидная сульфотрансфераза
Мутации в др., кроме CYP17, генах могут иметь тот же фенотип, что и дефицит 17,20-лиазы (т.е. недостаточность синтеза андрогенов при нормальном синтезе кортизола). К ним относятся акцессорный белок переноса электронов, цитохром-b, мутации в двух альдо-кето-редуктазах, AKR1C2, AKR1C4.
Эти изоферменты AKR1C в норме катализируют активность 3α-ГСД, что позволяет синтезировать мощный андроген дигидротестостерон по альтернативному бэкдор-пути биосинтеза, в который в качестве промежуточного звена не входит тестостерон.
б) Клинические проявления и лабораторные данные. Пациенты с дефицитом 17-гидроксилазы не могут синтезировать кортизол, но способность к синтезу кортикостерона у них не затронута. В связи с тем, что кортикостерон — активный глюкокортикоид, у пациентов не развивается недостаточность надпочечников. Дезоксикортикостерон — непосредственный предшественник кортикостерона — синтезируется в избытке, что может вызывать гипертензию, гипокалиемию, подавление секреции ренина, альдостерона, что наблюдается при дефиците 11β-гидролазы.
В отличие от дефицита 11β-гидролазы, пациенты с дефицитом 17-гидролазы не способны к синтезу половых гормонов. У мальчиков с данным нарушением отмечается неполная маскулинизация, поэтому они фенотипически могут выглядеть как девочки (однако половые железы обычно доступны пальпации в области паха/половых губ)/как лица неопределенного пола. У девочек нарушение обычно проявляется недостаточностью полового развития во время ожидаемого периода полового созревания. Дефицит 17-гидроксилазы у девочек необходимо рассматривать при ДД первичного гипогонадизма. Уровень дезоксикортикостерона повышен, а ренина, альдостерона снижен. Кортизол и половые стероиды не отвечают на стимуляцию АКТГ и ХГЧ соответственно.
У пациентов с изолированным дефицитом 17,20-лиазы имеется недостаточность синтеза андрогенов при нормальном синтезе кортизола, в связи с чем гипертензия у них не возникает.
в) Лечение. Пациентам с дефицитом 17-гидроксилазы требуется заместительная терапия глюкокортикоидом гидрокортизоном, чтобы подавить секрецию дезоксикортикостерона, устранив гипертензию. Может потребоваться дополнительная терапия антигипертензивными ЛП. Девочкам в период полового созревания требуется заместительная терапия эстрогенами.
Детям с мужским генотипом может также потребоваться восполняющее введение эстрогенов/андрогенов в зависимости от пола воспитания. Из-за наличия вероятности злокачественной трансформации яичек, находящихся в БП, что чаще встречается при синдроме нечувствительности к андрогенам, детям, имеющим мужской генотип и тяжелый дефицит 17-гидроксилазы, воспитываемым как девочки, необходимо проведение гонадэктомии в подростковом возрасте/раньше.
