а) Этиология. Дефицит 3β-гидроксистероид-дегидрогеназы (3β-ГСД), необходимой для превращения Δ5-стероидов [прегненолон, 17-гидроксипрегненолон, дегидроэпиандростерон (ДГЭА)] в Δ4-стероиды (прогестерон, 17-гидроксипрогестерон и андростендион), приводящий к снижению синтеза кортизола, альдостерона, андростендиона, увеличению синтеза ДГЭА (см. рис. ниже), возникает у <2% пациентов с гиперплазией надпочечников.
Биосинтез и метаболизм стероидов во время гестации. Превращения в пределах коры надпочечников плода, печени плода, кожи мужских (т.е. подверженных воздействию тестостерона) половых органов и плаценты обозначены стрелками; также показан фермент, опосредующий каждое превращение. Ферментативные превращения в коре надпочечников одинаковы в постнатальный и перинатальный период, однако биосинтез кортизола и альдостерона более выражен, также в норме синтезируется небольшое количество тестостерона. Большинство задействованных ферментов являются представителями семейства цитохрома Р450 (CYP). Ферменты надпочечников включают CYP11A1, фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина (прежнее название P450scc); HSD3B2, 3β-гидроксистероид-дегидрогеназу/Δ5,Δ4-изомеразу тип 2; CYP 17, 17β-гидроксилазу/17,20-лиазу (Р450с17); CYP21, 21-гидроксилазу (Р450с21); CYP11B1, 11β-гидроксилазу (Р450с11); CYP11B2, альдостеронсинтетазу (P450aldo; данный фермент опосредует последующие реакции по превращению дезоксикортикостерона в альдостерон с участием 11β-гидроксилазы, 18-гидроксилазы и 18-оксидазы в клубочковой зоне). Другими ферментами, имеющими значение для фетоплацентарной единицы, являются ARSC1, арилсульфатаза; CYP19, ароматаза (P450arom); HSD3B1, Зβ-гидроксистероид-дегидрогеназа/Δ5, Δ4 изомераза тип 1; HSD11В2, 11β-гидроксистероид-дегидрогеназа тип 2; HSD17В1 и HSD17В5 — два различных фермента 17-гидроксистероид-дегидрогеназы; SRD5A2, стероидная 5α-редуктаза тип 2; SULT2A1, стероидная сульфотрансфераза
Изофермент 3β-ГСД, который представлен в коре надпочечников и половых железах, кодируется геном HSD3B2, расположенном на хромосоме 1р13.1. У пациентов с дефицитом 3β-ГСД описано более 30 мутаций гена HSD3B2.
б) Клинические проявления. В связи с тем, что у пациентов с классической формой заболевания не синтезируются кортизол, альдостерон, младенцы склонны к развитию сольтеряющих кризов. В связи с отсутствием синтеза андростендиона, тестостерона, у мальчиков отмечается неполная маскулинизация. Может возникнуть гипоспадия различной степени выраженности с расщеплением мошонки/крипторхизмом/без них.
Учитывая повышение уровня ДГЭА, а этот гормон является слабым андрогеном, у девочек отмечается легкая вирилизация с небольшим/умеренным увеличением клитора. В постнатальном периоде продолжительная избыточная секреция ДГЭА может вызвать преждевременное адренархе. В подростковом, взрослом возрасте у представительниц женского пола возникают гирсутизм, нерегулярные менструации, синдром поликистозных яичников.
У мальчиков патология проявляется гипогонадизмом различной степени выраженности, может наблюдаться нормальное развитие вторичных половых признаков. Стойкий дефект тестикулярной 3β-ГСД проявляется высоким соотношением стероидов Δ5:Δ4 в семенной жидкости.
в) Лабораторные признаки. Отличительная черта этой патологии — заметное повышение уровня Δ5-стероидов (17-гидроксипрегненолона, ДГЭА), предшествующих ферментативному блоку. У пациентов может отмечаться повышение уровня 17-гидроксипрогестерона в связи с вненадпочечниковой активностью 3β-ТСД, которая отмечается в периферических тканях; у таких пациентов может быть ошибочно заподозрен дефицит 21-гидролазы.
При дефиците 3β-ГСД соотношение 17-гидроксипрегнолон: 17-гидроксипрогестерон значительно повышено, в отличие от дефицита 21-гидролазы, при котором это соотношение снижено. При сольтеряющей форме активность ренина в плазме крови повышена.
г) Дифференциальная диагностика. Достаточно часто у детей с преждевременным адренархе/у женщин с признаками избытка андрогенов наблюдается легкое/умеренное повышение уровня ДГЭА. Было высказано предположение, что у таких лиц имеется неклассический дефицит 3β-ГСД. У таких пациентов мутации гена HSD3B2 не обнаруживаются, а неклассическая форма этого дефицита встречается довольно редко.
Активность 3β-ГСД в пучковой и сетчатой зонах коры надпочечников, по сравнению с активностью CYP17 (17-гидроксилаза/17,20-лиаза), в норме снижается во время адренархе для облегчения синтеза ДГЭА, и поэтому умеренное повышение уровня ДГЭА у детей предподросткового возраста/женщин — вариант нормы.
д) Лечение. Заместительная терапия дефицита ГКС и минералокортикоидов гидрокортизоном и флудрокортизоном соответственно, как при дефиците 21-гидроксилазы. Для детей с мужским генотипом и неполной маскулинизацией, у которых предполагается мужской пол воспитания, для увеличения размера полового члена могут быть полезны несколько инъекций 25 мг депо-формы тестостерона каждые 4 нед в раннем младенчестве. Им также может потребоваться заместительная терапия тестостероном в период полового созревания.
