а) Этиология. АуР-заболевание, при котором нарушено превращение кортикостерона в альдостерон. Наиболее тщательно была изучена группа пациентов-евреев иранского происхождения. Большинство случаев возникает в результате мутаций в гене CYP11B2, кодирующем альдостеронсинтазу; однако в др. семьях связь с CYP11B2 была исключена.
Когда это заболевание не является результатом мутаций CYP11B2, оно обозначается как семейный гиперренинемический гипоальдостеронизм 2-го типа; причинный ген/гены пока не определены.
Альдостеронсинтаза опосредует три финальных этапа синтеза альдостерона из дезоксикортикостерона (11β-гидроксилирование, 18-гидроксилирование и 18-окисление). Хотя для превращения дезоксикортикостерона в кортикостерон требуется 11β-гидроксилирование, это превращение может катализироваться родственным ферментом CYP11B1, расположенным в пучковой зоне, которая при этом нарушении не поражена. По той же причине у этих пациентов сохранен нормальный биосинтез кортизола.
Заболевание было разделено на два типа, обозначаемых как дефицит кортикостерон-метилоксидазы типов I и II. Они различаются только по уровням промежуточного предшественника альдостерона — 18-гидроксикортикостерона; его уровень низкий при дефиците типа I и повышен при дефиците типа II. Эти различия не соответствуют конкретным мутациям, их клиническое значение ограничено.
Биосинтез и метаболизм стероидов во время гестации. Превращения в пределах коры надпочечников плода, печени плода, кожи мужских (т.е. подверженных воздействию тестостерона) половых органов и плаценты обозначены стрелками; также показан фермент, опосредующий каждое превращение. Ферментативные превращения в коре надпочечников одинаковы в постнатальный и перинатальный период, однако биосинтез кортизола и альдостерона более выражен, также в норме синтезируется небольшое количество тестостерона. Большинство задействованных ферментов являются представителями семейства цитохрома Р450 (CYP). Ферменты надпочечников включают CYP11A1, фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина (прежнее название P450scc); HSD3B2, 3β-гидроксистероид-дегидрогеназу/Δ5,Δ4-изомеразу тип 2; CYP 17, 17β-гидроксилазу/17,20-лиазу (Р450с17); CYP21, 21-гидроксилазу (Р450с21); CYP11B1, 11β-гидроксилазу (Р450с11); CYP11B2, альдостеронсинтетазу (P450aldo; данный фермент опосредует последующие реакции по превращению дезоксикортикостерона в альдостерон с участием 11β-гидроксилазы, 18-гидроксилазы и 18-оксидазы в клубочковой зоне). Другими ферментами, имеющими значение для фетоплацентарной единицы, являются ARSC1, арилсульфатаза; CYP19, ароматаза (P450arom); HSD3B1, Зβ-гидроксистероид-дегидрогеназа/Δ5, Δ4 изомераза тип 1; HSD11В2, 11β-гидроксистероид-дегидрогеназа тип 2; HSD17В1 и HSD17В5 — два различных фермента 17-гидроксистероид-дегидрогеназы; SRD5A2, стероидная 5α-редуктаза тип 2; SULT2A1, стероидная сульфотрансфераза
б) Клинические проявления. У младенцев с дефицитом альдостеронсинтазы могут отмечаться выраженные электролитные нарушения с гипонатриемией, гиперкалиемией и метаболическим ацидозом. Синтез кортизола не затронут. Младенцы редко болеют так же, как не получающие лечение дети с соль-теряющими формами врожденной гиперплазии надпочечников (дефицит 21-гидроксилазы), в связи с чем заболевание редко диагностируется в младенческом возрасте.
Позднее в период младенчества/в раннем детстве у них может наблюдаться снижение прибавки МТ, задержка роста. У взрослых патология часто протекает бессимптомно, хотя у них могут развиваться электролитные нарушения в случае потери натрия при проведении, к примеру, подготовки кишечника к клизме с барием.
в) Лабораторные признаки. У младенцев отмечается повышение активности ренина в плазме крови. Уровни альдостерона снижены; м.б. на нижней границе нормального диапазона, но всегда непропорционально низки по сравнению со степенью ги-перкалиемии/гиперренинемии. Уровень кортикостерона часто повышен.
У некоторых, но не у всех пациентов отмечается выраженное повышение уровня 18-гидроксикортикостерона; низкие уровни этого стероида также не исключают диагноза. Повышение 18-гидроксикортикостерона у таких лиц сохраняется во взрослом возрасте, даже при отсутствии электролитных нарушений.
г) Дифференциальная диагностика. Важно отличать дефицит альдостеронсинтазы от первичной недостаточности надпочечников, при которой затронуты кортизол, альдостерон (включая сольтеряющие формы гиперплазии надпочечников), повышение которых связано с более высоким риском развития шока, гипонатриемии. Это становится очевидным после проведения соответствующих лабораторных исследований.
Врожденная гипоплазия надпочечников может на начальных этапах проявляться дефицитом альдостерона; все младенцы мужского пола с явным изолированным дефицитом альдостерона должны находиться под тщательным наблюдением на предмет последующего развития дефицита кортизола. При псевдогипоальдостеронизме могут наблюдаться сходные электролитные нарушения, гиперренинемия, но высокие уровни альдостерона, — такое состояние чаще не отвечает на лечение флудрокортизоном.
д) Лечение. Лечение заключается в назначении адекватной дозы флудрокортизона (0,05-0,3 мг/сут)/натрия хлорида/комбинации этих ЛП для приведения уровня ренина плазмы к нормальным значениям. По мере взросления признаки потери соли обычно уменьшаются, лекарственная терапия м.б. прекращена.
