МедУнивер - MedUniver.com Все разделы сайта Видео по медицине Книги по медицине Форум врачей  
Рекомендуем:
Отоларингология:
Отоларингология
Работа ЛОР-врача
Болезни тканей головы, шеи, слюнных желез
Отология - все про ухо
Болезни и травмы наружного уха
Болезни и травмы среднего уха
Болезни и травмы внутреннего уха
Болезни носа и пазух
Болезни рта и глотки
Болезни гортани
Болезни трахеи
Болезни пищевода
Болезни слюнных желез
Болезни тканей шеи
Болезни щитовидной железы
Нарушения голоса
Нарушения речи
Нарушения слуха
Форум
 

Мерлин как супрессор опухоли

Избыточная экспрессия гена НФ2 в фибробластах мыши или клетках шванномы крысы ограничивает клеточный рост и подавляет онкогенную трансформацию ras-клеток. Без избыточной экспрессии НФ2 гена трансформация осуществляется при активации онкогенным ras-белком клеточных пролиферативных комплексов без соответствующих регулятивных механизмов, порождающих рост злокачественной опухоли.

В условиях отсутствия функции НФ2 теряется контроль роста определенных шванновских и менингеальных клеток, предполагается, что НФ2 мутации и дефицит мерлина нарушают некоторые аспекты внутриклеточной сигнализации, приводящие к трансформации клеток. В совокупности эти данные демонстрируют способность мерлина действовать как супрессор роста.

Были созданы мышиные модели нокаутных генов Нф2, гетерозиготные или гомозиготные в зародышевой линии по Нф2 гену. Гетерозиготные нокаутные мышиные гены Нф2 приводят к развитию остеосаркомы, и реже к фибросаркоме или гепатоцеллюлярной карциноме.

В этой модели распространены метастатические поражения. Как показывает генетический анализ, почти во всех этих злокачественных опухолях отсутствуют оба Нф2 аллеля. Рост опухоли в отсутствие обоих Нф2 аллелей указывает на то, что Нф2 ген обладает классической функцией опухолевой супрессии. Однако, ни один из гетерозиготных мышиных Нф2 генов не приводит к развитию опухолей или клиническим проявлениям, связанным с человеческим НФ2.

Также Нф2 ген играет важную роль на ранних этапах эмбриогенеза. Гомозиготные мутантные по Нф2 гену мыши, у которых отсутствуют оба Нф2 аллеля, умирают примерно на 7 день гестации от дефектов гаструляции или нарушения внутренней миграции клеток. Мерлин играет важную роль при миграции клеток, что как мы, так и другие авторы выявили во время эмбриогенеза.

Методами генной инженерии от мышей с отрезанным от обоих аллелей Нф22 экзоном были получены условно гомозиготные Нф2 мыши с модифицированным геном. Эти мыши демонстрируют некоторые характерные особенности НФ2, включающие шванному, гиперплазию шванновских клеток, катаракту и костную метаплазию. Условно нокаутная модель спроектирована путем вставки механизма регулирования в ген, позволяющий исследователю выбрать время, в которое нужный ген (в данном случае Нф2) будет нокаутирован.

Хотя эти данные усиливают аргументы, что потеря мерлина является достаточным для формирования шванномы в естественных условиях, ни одна из опухолей, наблюдаемых у этих условно нокаутных мышей, не была найдена на вестибулярном нерве. В этом заключается отличие от ВШ, обычно встречающихся у пациентов с НФ2.

Биаллельная инактивация НФ2 также часто встречается в спорадических и в НФ2-ассоциированных менингиомах. При инжиринге мышей, у арахноидальных клеток которых экзон 2 отрезан от обоих Нф2 аллелей, получены гомозиготные Нф2-/- мыши, демонстрирующие диапазон гистологических подтипов менингиом, схожий с человеческими опухолями. В совокупности результаты демонстрируют функцию мерлина как супрессора опухолей в обоих типах клеток: шванновских и арахноидальных.

Действие мерлина
Схематическое изображение действия мерлина.
Схема показывает, как Rac1 и Pak способствуют преобразованию мерлина из закрытой конформации белка в открытую путем его фосфорилирования.
В результате в открытой конформации мерлин может взаимодействовать с CD44 и содействовать связыванию актина цитоскелета в составе клеточной мембраны.
Показана инактивация функции мерлина при его фосфорилировании в 518 позиции серина р21-активатор киназой-2 (Рак2).
Мерлин активируется дефосфорилированием миозин-фосфатазой (MYPT-1-PP16).

- Также рекомендуем "Сигнализирование и регулирование мерлина"

Оглавление темы "Наследственные нарушения слуха (наследственная тугохость).":
  1. Ген GJB2 как причина наследственного нарушения слуха
  2. Ген SLC26A4 как причина наследственного нарушения слуха
  3. Миозины как причина наследственного нарушения слуха
  4. Генетика аминогликозидной ототоксичности
  5. Генетика нейрофиброматоза 2 типа (НФ2) и тугоухости при нем
  6. Генетика семейной параганглиомы (ПГ)
  7. Генетика вестибулярной шванномы (ВШ)
  8. Структура и функция НФ2 белка
  9. Мерлин как супрессор опухоли
  10. Сигнализирование и регулирование мерлина
Медунивер - поиск Чат в Telegram Мы в YouTube Мы в Вконтакте Мы в Instagram Форум консультаций наших врачей Контакты и реклама
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Ваши вопросы и отзывы: