МедУнивер - MedUniver.com Все разделы сайта Видео по медицине Книги по медицине Форум врачей  
Отоларингология:
Отоларингология
Работа ЛОР-врача
Болезни тканей головы, шеи, слюнных желез
Отология - все про ухо
Болезни и травмы наружного уха
Болезни и травмы среднего уха
Болезни и травмы внутреннего уха
Болезни носа и пазух
Болезни рта и глотки
Болезни гортани
Болезни трахеи
Болезни пищевода
Болезни слюнных желез
Болезни тканей шеи
Болезни щитовидной железы
Нарушения голоса
Нарушения речи
Нарушения слуха
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Мерлин как супрессор опухоли

Избыточная экспрессия гена НФ2 в фибробластах мыши или клетках шванномы крысы ограничивает клеточный рост и подавляет онкогенную трансформацию ras-клеток. Без избыточной экспрессии НФ2 гена трансформация осуществляется при активации онкогенным ras-белком клеточных пролиферативных комплексов без соответствующих регулятивных механизмов, порождающих рост злокачественной опухоли.

В условиях отсутствия функции НФ2 теряется контроль роста определенных шванновских и менингеальных клеток, предполагается, что НФ2 мутации и дефицит мерлина нарушают некоторые аспекты внутриклеточной сигнализации, приводящие к трансформации клеток. В совокупности эти данные демонстрируют способность мерлина действовать как супрессор роста.

Были созданы мышиные модели нокаутных генов Нф2, гетерозиготные или гомозиготные в зародышевой линии по Нф2 гену. Гетерозиготные нокаутные мышиные гены Нф2 приводят к развитию остеосаркомы, и реже к фибросаркоме или гепатоцеллюлярной карциноме.

В этой модели распространены метастатические поражения. Как показывает генетический анализ, почти во всех этих злокачественных опухолях отсутствуют оба Нф2 аллеля. Рост опухоли в отсутствие обоих Нф2 аллелей указывает на то, что Нф2 ген обладает классической функцией опухолевой супрессии. Однако, ни один из гетерозиготных мышиных Нф2 генов не приводит к развитию опухолей или клиническим проявлениям, связанным с человеческим НФ2.

Также Нф2 ген играет важную роль на ранних этапах эмбриогенеза. Гомозиготные мутантные по Нф2 гену мыши, у которых отсутствуют оба Нф2 аллеля, умирают примерно на 7 день гестации от дефектов гаструляции или нарушения внутренней миграции клеток. Мерлин играет важную роль при миграции клеток, что как мы, так и другие авторы выявили во время эмбриогенеза.

Методами генной инженерии от мышей с отрезанным от обоих аллелей Нф22 экзоном были получены условно гомозиготные Нф2 мыши с модифицированным геном. Эти мыши демонстрируют некоторые характерные особенности НФ2, включающие шванному, гиперплазию шванновских клеток, катаракту и костную метаплазию. Условно нокаутная модель спроектирована путем вставки механизма регулирования в ген, позволяющий исследователю выбрать время, в которое нужный ген (в данном случае Нф2) будет нокаутирован.

Хотя эти данные усиливают аргументы, что потеря мерлина является достаточным для формирования шванномы в естественных условиях, ни одна из опухолей, наблюдаемых у этих условно нокаутных мышей, не была найдена на вестибулярном нерве. В этом заключается отличие от ВШ, обычно встречающихся у пациентов с НФ2.

Биаллельная инактивация НФ2 также часто встречается в спорадических и в НФ2-ассоциированных менингиомах. При инжиринге мышей, у арахноидальных клеток которых экзон 2 отрезан от обоих Нф2 аллелей, получены гомозиготные Нф2-/- мыши, демонстрирующие диапазон гистологических подтипов менингиом, схожий с человеческими опухолями. В совокупности результаты демонстрируют функцию мерлина как супрессора опухолей в обоих типах клеток: шванновских и арахноидальных.

Действие мерлина
Схематическое изображение действия мерлина.
Схема показывает, как Rac1 и Pak способствуют преобразованию мерлина из закрытой конформации белка в открытую путем его фосфорилирования.
В результате в открытой конформации мерлин может взаимодействовать с CD44 и содействовать связыванию актина цитоскелета в составе клеточной мембраны.
Показана инактивация функции мерлина при его фосфорилировании в 518 позиции серина р21-активатор киназой-2 (Рак2).
Мерлин активируется дефосфорилированием миозин-фосфатазой (MYPT-1-PP16).

- Также рекомендуем "Сигнализирование и регулирование мерлина"

Оглавление темы "Наследственные нарушения слуха (наследственная тугохость).":
  1. Ген GJB2 как причина наследственного нарушения слуха
  2. Ген SLC26A4 как причина наследственного нарушения слуха
  3. Миозины как причина наследственного нарушения слуха
  4. Генетика аминогликозидной ототоксичности
  5. Генетика нейрофиброматоза 2 типа (НФ2) и тугоухости при нем
  6. Генетика семейной параганглиомы (ПГ)
  7. Генетика вестибулярной шванномы (ВШ)
  8. Структура и функция НФ2 белка
  9. Мерлин как супрессор опухоли
  10. Сигнализирование и регулирование мерлина
Медунивер - поиск Чат в Telegram Мы в YouTube Мы в Вконтакте Мы в Instagram Форум консультаций наших врачей Контакты и реклама
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Ваши вопросы и отзывы: