МедУнивер - MedUniver.com Все разделы сайта Видео по медицине Книги по медицине Форум врачей  
Рекомендуем:
Отоларингология:
Отоларингология
Работа ЛОР-врача
Болезни тканей головы, шеи, слюнных желез
Отология - все про ухо
Болезни и травмы наружного уха
Болезни и травмы среднего уха
Болезни и травмы внутреннего уха
Болезни носа и пазух
Болезни рта и глотки
Болезни гортани
Болезни трахеи
Болезни пищевода
Болезни слюнных желез
Болезни тканей шеи
Болезни щитовидной железы
Нарушения голоса
Нарушения речи
Нарушения слуха
Форум
 

Генетика нейрофиброматоза 2 типа (НФ2) и тугоухости при нем

Нейрофиброматоз 2 типа (НФ2) встречается намного реже, чем нейрофиброматоз НФ1 со встречаемостью от 1:33000 до 1:50000. Наследуется НФ2 по аутосомно-доминантному типу, пенетрантность генов при этом свыше 95%. НФ2 часто проявляет себя во второй и третьей декадах жизни. По данным Kanter и соавт., средний возраст начала проявления симптомов вестибулярной шванномы составляет 20,4 лет.

На вестибулярные шванномы приходится около 8% внутричерепных опухолей и около 80% угловых мостомозжечковых опухолей. Большинство вестибулярных шванном являются спорадическими и односторонними, проявляясь в пятой декаде.

Пациенты с нейрофиброматозом 2 типа (НФ2) и двусторонними вестибулярными шванномами составляют от 2 до 4% всех случаев вестибулярных шванном.

Нейрофиброматоз 2 типа очень часто путают с НФ1. Окончательное доказательство того, что НФ1 и НФ2 являются различными нозологическими единицами не удавалось до 1987 года. Многие, в том числе и молекулярно-биологические исследования проведенные Barker и соавт., показали, что ответственный за развитие НФ1 ген локализуется около проксимального конца длинного плеча 17 хромосомы. Проводившееся в тот же период независимое исследование Rouelau и соавт. показало, что ген, ответственный за НФ2, локализуется на 22 хромосоме.

Нейрофиброматоз 2 типа развивается в результате наследования мутации гена, расположенного на 22 хромосоме. Частота мутации в пределах гена оценивается в пределах 6,5 х 10-6.У этих пациентов приблизительно в 50% случаях отсутствует семейный анамнез и возникают новые генеративные мутации. Именно 22 хромосома вышла на первый план в качестве вероятного источника НФ2 после цитогенетических исследований менингиом в 1982 году. Ген НФ2 был позднее приписан к хромосоме 22 по данным как сцепления, гак и анализа гетерозиготности, соответственно в 1986 и 1987 гг.

В 1993 году двумя независимыми группами исследователей был выделен ген НФ2, названный мерлин или шванномин. Ген НФ2 распространяется свыше чем на 100 кб на хромосоме 22q12.2 и содержит 17 экзонов. Кодирующая последовательность информационной РНК составляет 1785 bp в длину и кодирует белок, состоящий из 595 аминокислот. Генный продукт близок к семейству белков, которые включают в себя моэзин, эзрин, радиксин, талин и другие, входящие в подсемейство белка 4.1. Эти белки включены в сцепление компонентов цитоскелета с цитоплазматической оболочкой и локализуются в составе богатых актинами микроворсинок. Считается, что N-терминальная область белка мерлина взаимодействует с компонентами цитоплазматической мембраны, а С-терминальная с цитоскелетом.

Мерлин или шванномин преимущественно экспрессируются клетками нервной системы и в хрусталике. В настоящий момент считается, что сверхэкспрессия белка мерлина может угнетать рост клетки и это способствует образованию протрузий на поверхности клеток и элонгации клеток. В 1994 году Tikoo и соавт. протестировали способность мерлина в качестве супрессора опухолевого гена. В последующем, представив белок НФ2 в v-Ha-Ras-трансформированных NIH ЗТЗ клетках, они смогли продемонстрировать устранение малигнизирующего фенотипа, и таким образом подтвердить способность мерлина к опухолевой супрессии.

Генетика нейрофиброматоза 2 типа (НФ2)

Несмотря на то, что точные функции белка НФ2 до конца не изучены, имеющиеся данные говорят о том, что он включается в межклеточные или клеточно-мембранные взаимодействия и играет важную роль в движении, форме и взаимодействии клетки. В результате потери функций белка мерлина может наблюдаться нарушение контактного торможения, что приводит к онкогенезу.

Мутации, включающие ген НФ2, наблюдаются у 22-59% пациентов со спорадической вестибулярной шванномой. Welling и соавт. сравнили частоту определения генетической мутации у пациентов со спорадической вестибулярной шванномой и у пациентов с НФ2 и определили существенную разницу 66 и 33%, соответственно, отмечая то, что при онкогенезе могут встречаться различные мутационные механизмы. В настоящий момент идентифицировано более, чем 200 мутаций гена НФ2, включая одиночные замены оснований, вставки и делеции. Большинство мутаций приводят к усечению С-терминального конца белка; из миссенс-мутаций идентифицировано только 13.

Дефекты гена НФ2 обнаружены при других новообразованиях, включающих в себя менингиомы, злокачественные мезотелиомы, меланомы и рак молочной железы.

Изучение корреляции генотипа-фенотипа предполагает, что мутации гена НФ2 ассоциированы с различной фенотипической экспрессией. Ruttledge и соавт. обнаружили, что мутации гена НФ2, которые возникают в результате отсечения белка, ассоциированы с более тяжелыми клиническими проявлениями НФ2 (Wishart), d то время как миссенс-мутация и мутация сайта сплайсинга ассоциированы с более мягким течением заболевания (Gardner).

Parry и соавт. также указывали, что поражения сетчатки ассоциированы с более деструктивными мутациями отсечения белка гена НФ2. Оба исследования установили наличие внутрисемейного различия фенотипической экспрессии.

Несмотря на то, что мутации гена НФ2 играют ведущую роль в природе вестибулярной шванномы, существует вероятность, что и другие генетические локусы способствуют развитию вестибулярных шванном. В дополнение к вышесказанному следует отметить, что мутации гена нейрофиброматоза 2 типа (НФ2) обнаруживаются у всех пациентов с вестибулярной шванномой, при этом возможны генотипо-фенотипические корреляции, существование которых предполагает, что и другие генетические локусы могут вносить свой вклад в возникновение вестибулярной шванномы и конечного фенотипа пациентов.

Обнаружение гена, ответственного за НФ2, в значительной степени зависит от нашего понимания патологии на молекулярном уровне и факторов, ответственных за клиническую гетерогенность среди пациентов с нейрофиброматозом 2 типа (НФ2). В скором времени понимание функций мерлина в формировании опухоли станет основой развития антиопухолевой терапии, которая сможет в конечном итоге облегчить страдания больных, связанные с нейрофиброматозом 2 типа (НФ2).

МРТ при вестибулярной шванноме
MPT с контрастным усилением, режим Т1.
Интраканаликулярная вестибулярная шваннома слева (ВШ, стрелка) на (а) аксиальном и (в) фронтальном срезах.
Вестибулярная шваннома (ВШ) расположена в участке, на котором отсутствует сигнал от ликвора (стрелка) в области внутреннего слухового прохода на (б) взвешенных по Т2 томограммах высокого разрешения в последовательности CISS.
В режиме Т1 без контраста ВШ не визуализируется. (г) Стрелка указывает на место расположение опухоли, которая не видна.

- Также рекомендуем "Генетика семейной параганглиомы (ПГ)"

Оглавление темы "Наследственные нарушения слуха (наследственная тугохость).":
  1. Ген GJB2 как причина наследственного нарушения слуха
  2. Ген SLC26A4 как причина наследственного нарушения слуха
  3. Миозины как причина наследственного нарушения слуха
  4. Генетика аминогликозидной ототоксичности
  5. Генетика нейрофиброматоза 2 типа (НФ2) и тугоухости при нем
  6. Генетика семейной параганглиомы (ПГ)
  7. Генетика вестибулярной шванномы (ВШ)
  8. Структура и функция НФ2 белка
  9. Мерлин как супрессор опухоли
  10. Сигнализирование и регулирование мерлина
Медунивер - поиск Чат в Telegram Мы в YouTube Мы в Вконтакте Мы в Instagram Форум консультаций наших врачей Контакты и реклама
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Ваши вопросы и отзывы: