Ген SLC26A4 как причина наследственного нарушения слуха
Мутации в SLC26A4 связаны с изолированным увеличением водопровода преддверия (УВП) (наиболее распространенной патологией, ассоциированной с детской глухотой), а также синдромом Пендреда. Во время работы в департаменте оториноларингологии Королевской больницы Ньюкасла Воган Пендред наблюдал связь между глухонемотой и зобом у двух сестер.
Первая сестра была абсолютно глухой, а зоб развился в возрасте 13 лет; у второй сестры глухота была не полной и также развилась заметное увеличение щитовидной железы в возрасте до 13 лет. Было подсчитано, что более, чем 10% всех наследственных нарушений слуха (ННС) может быть связано с синдромом Пендреда, что делает его одним из наиболее распространенных синдромальных расстройств наследственного нарушения слуха (ННС). Зоб может появиться при рождении, в детстве или после полового созревания.
Отсроченное появление, а иногда и отсутствие зоба может вызвать трудность клинической диагностики синдрома Пендреда. У пациентов, как правило, выявляется эутиреоз, но может отмечаться и гипотиреоз. Повышение тиролиберина предполагает компенсаторный гипотиреоз. Умеренный дефект органофикации при синдроме Пендреда можно заметить по частичному переходу йода в перхлорат при провокационном тесте. Перхлорат-ион (CIO4) является конкурентом йода.
При пероральном или внутривенном введении после радиоактивного йода перхлорат тормозит дальнейший захват йода и освобождает несвязанный йод в фолликулярных клетках щитовидной железы. При неотъемлемом при синдроме Пендреда дефекте органофикации щитовидной железы перхлорат вытесняет больше йода, чем в нормальной ткани щитовидной железы, что приводит к большему «выделению» йода и снижению радиоактивности щитовидной железы в течение долгого времени. Тугоухость при синдроме Пендреда является, как правило, врожденной и глубокой. Тем не менее, имеются сообщения о более мягких или прогрессирующих нарушениях слуха. Как показали гистологические и рентгенологические исследования, гипоплазия улитки и расширение вестибулярного водопровода может быть связано с синдромом Пендреда.
Ген SLC26A4 локализуется в 7-й хромосоме в локусе 22.3 - 7q22.3
Everett и соавт. определили мутации в гене SLC26A4 (упомянутый ранее PDS) на хромосоме 7q31 как причину синдрома Пендреда. Ген содержит 21 экзонов. Генный продукт пендрин кодирует 780-аминокислот (86 кДа) белка, который содержит 11 трансмембранных доменов, напоминающих переносчик сульфата. Опыт показывает, что функции пендрина схожи с хлорид-йодит-анион транспортным белком. Во внутреннем ухе мыши пендрин локализуется в эндолимфатическом протоке и мешке, различных областях маточки и мешочка, и области внешней борозды улитки, указывая на возможную роль в резорбции эндолимфы.
Van Hauwe и соавт. отметили две наиболее частые миссенс-мутации L236P (707 от Т к С) и Т416Р (1246 от А к С); впоследствии также была идентифицирована третья распространенная мутация E384G (1151 от А к G). Хотя ген слишком большой для обнаружения прямым секвенированием, идентификация общих мутаций открывает возможность для скрининга этих изолированных мутаций.
SLC26A4 мутации также несут ответственность за несиндромальную потерю слуха, связанную с увеличением водопровода преддверия (УВП). Изолированное наличие увеличения водопровода преддеверия (УВП) является одной из наиболее распространенных форм аномалии внутреннего уха. Генетические исследования семей с расстройством УВП определили рецессивный несиндромальной локус, DFNB4, картируемый в том же регионе, что и ген SLC26A4.
Это открытие привело к вычислению гена SLC26A4 и последующей идентификации семи мутаций пендрина, ответственных за увеличение водопровода преддверия (УВП) с несиндромальным наследственным нарушением слуха (ННС). Как и для синдрома Пендреда, были найдены различные мутации, V480D, V653A, I490L и G497S, ассоциированные с увеличением водопровода преддверия (УВП). Наш опыт доказывает, что УВП был наиболее распространенной аномалией, обнаруженной у детей с несиндромальной сенсоневральной тугоухостью (СНТ).
По крайней мере у 40% детей с увеличением водопровода преддверия (УВП) развивается глубокая сенсоневральная тугоухость (СНТ). Пациенты с увеличением водопровода преддверия (УВП) находятся в группе риска прогрессирующей потери слуха после незначительной травмы головы. Обнаружение этой аномалии влияет на консультирование родителей и предупреждает об опасности случайной травмы головы.
Таким образом, спектр SLC26A4 мутаций и широкий диапазон фенотипических проявлений указывает на то, что пендрин является важным участником структурного развития уха и нормального функционирования внутреннего уха и щитовидной железы. Скрининг мутаций может играть важную роль в диагностике и лечении ребенка, а также его братьев и сестер с нарушением слуха.
