Митохондриальные болезни развиваются вследствие дисфункции митохондриальной дыхательной цепи. Они могут манифестировать в любом возрасте и часто сопровождаются изменениями со стороны глаз, в том числе птозом, наружной офтальмоплегией, атрофией зрительного нерва, пигментной ретинопатией, катарактой и церебральными нарушениями зрения.
Некоторые митохондриальные болезни характеризуются только поражением глаз (например наследственная нейрооптикопатия Leber), другие могут сопровождаться поражением различных органов и систем, в том числе мышц (проксимальная миопатия), сердца (кардиомиопатия), периферической и центральной нервной системы (энцефалопатия, судорожные припадки, деменция, мигрени, инсультоподобные эпизоды, атаксия и спастичность), внутреннего уха (сенсоневральная тугоухость) и эндокринной системы (сахарный диабет). Описано несколько синдромов, но между ними наблюдается перекрывание. У многих пациентов развивается атипичная клиническая картина.
Причинами митохондриальных болезней могут быть мутации ядерных генов (менделевское наследование) или митохондриальной ДНК (мтДНК, наследуемой исключительно от матери). В каждой клетке имеется множество копий мтДНК. При наследственной нейрооптикопатии Leber мутации поражают все копии (гомоплазмия). При других заболеваниях мутантная мтДНК обычно присутствует вместе с неповрежденной мтДНК (гетероплазмия), а тяжесть клинических проявлений зависит от соотношения мутантной и нормальной ДНК; это соотношение варьирует среди представителей одного поколения, что вызывает развитие различной симптоматики, проявляющейся в различном возрасте.
Если клиническая картина характерна для заболевания, вызываемого специфической генетической аномалией (например наследственная нейрооптикопатия Leber, синдромы NARP, MELAS или Alpers), то диагноз можно подтвердить с помощью молекулярного генетического анализа. Многие точечные мутации мтДНК выявляются в крови, но делеции мтДНК при синдроме Kearns-Sayre выявляются только в мышечной ткани. Другие исследования включают в себя измерение уровня лактата крови или цереброспинальной жидкости и биохимические или гистохимические исследования митохондриальной дыхательной цепи в биоптате мышцы.
б) Нарушение зрения при синдроме Kearns-Sayre. Причиной этих синдромов являются реаранжировки — «перестройки» мтДНК (обширные делеции или дупликации). Почти всегда заболевание возникает спорадически. Наиболее легкая форма на одном конце спектра реаранжировок мтДНК — хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия (наблюдается у взрослых).
Синдром Kearns-Sayre определяется как дебютирующая в возрасте младше 20 лет прогрессирующая наружная офтальмоплегия с пигментной ретинопатией и как минимум одним из следующих нарушений: сердечная блокада, мозжечковый синдром или содержание белка в цереброспинальной жидкости свыше 1 г/л. Другие изменения могут включать в себя снижение слуха, деменцию, кардиомиопатию и эндокринные расстройства.
Офтальмоплегия характеризуется птозом и экзотропией, но диплопия встречается редко. Отмечаются изменения глазного дна по типу «соли и перца», но тяжелое снижение остроты зрения развивается редко. Поражение круговой мышцы глаза может вызывать обнажение роговицы, развитие кератита и перфорации.
в) Нарушение зрения при синдроме MELAS. Синдром MELAS характеризуется следующими нарушениями:
М = mitochondrial myopathy — митохондриальная миопатия
Е = encephalopathy—энцефалопатия
LA = lactic acidosis — лактацидоз
S = stroke-like episodes — инсультоподобные эпизоды.
Инсульты начинаются в возрасте от пяти до пятнадцати лет и могут вызывать дефекты поля зрения или корковую слепоту и гемиплегию; иногда симптоматика быстро исчезает. Инсультоподобным эпизодам могут предшествовать головные боли и рвота, в наследственном анамнезе могут присутствовать тяжелые мигрени у родственников со стороны матери. Другие офтальмологические нарушения включают в себя прогрессирующую наружную офтальмоплегию, пигментную ретинопатию типа «соль и перец» и атрофию пигментного эпителия макулярной области, нейрооптикопатию и неишемическую окклюзию центральной вены сетчатки. У 80% пациентов присутствует мутация мтДНК m.3243A>G.
г) Нарушение зрения при синдроме NARP. Заболевание характеризуется:
N = neurogenic weakness — нейропатией
А = ataxia — атаксией
RP = retinitis pigmentosa — пигментным ретинитом.
Оно вызывается мутациями m.8993T>G или m.8993T>С. Наблюдаются изменения глазного дна типа «соль и перец» или «костных телец»; у некоторых пациентов развивается атрофия зрительного нерва или макулопатия, сопровождающиеся тяжелым ухудшением зрения.
д) Нарушение зрения при синдроме Alpers. Это ейродегенеративное заболевание дебютирует в раннем детстве внезапно развивающимися судорожными припадками. Регресс сопровождается атрофией головного мозга. Часто возникает поражение затылочной коры, вызывающее кортикальное нарушение зрения. В терминальной фазе заболевания у пациентов часто развивается печеночная недостаточность. Заболевание вызывается аутосомно-рецессивной мутацией POLG1, ядерного гена, участвующего в репликации мтДНК.
е) Нарушение зрения при синдроме Sengers. Синдром Sengers характеризуется врожденными катарактами, гипертрофической кардиомиопатией и лактацидозом. Кардиомиопатия может быть причиной ранней летальности или протекать в более легкой форме; в таких случаях пациенты доживают до второго или третьего десятилетия.
ж) Аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва описана в отдельной статье на сайте - рекомендуем пользоваться формой поиска на главной странице сайте.
з) Нарушение зрения при болезни Leigh описано в отдельной статье на сайте - рекомендуем пользоваться формой поиска на главной странице сайте.
Митохондриальный геном, показаны точечные мутации, связанные с наследственной нейрооптикопатией Leber.
Более 90% всех случаев наследственной нейрооптикопатии Leber вызываются одной из трех основных мутаций, отмеченных внутри генома (кольца); другие мутации отмечены снаружи от генома.
Последние значительно различаются по встречаемости, степени эволюционного консерватизма измененной кодируемой аминокислоты и встречаемости в контрольной группе.
Мутации, отмеченные символом * также, возможно, могут быть отнесены к основным, но каждая из них во всем мире выявлена только в одной или в единичных семьях.
Мутации, отмеченные символом ** — основные мутации, вызывающие наследственную нейрооптикопатию Leber и дистонию.
