МедУнивер - MedUniver.com Все разделы сайта Видео по медицине Книги по медицине Форум консультаций врачей  
Рекомендуем:
Офтальмология:
Офтальмология
Анатомия глазницы
Детская офтальмология
Болезни, опухоли века глаза
Болезни, опухоли орбиты глаза
Глисты и паразиты глаза
Глаза при инфекции
Косоглазие (страбология)
Офтальмохирургия
Травмы глаза
Нервы глаза и их болезни
Пропедевтика в офтальмологии
Книги по офтальмологии
Форум
 

Наследственная нейрооптикопатия Leber (Leber’s hereditary optic neuropathy, LHON)

Наследственная нейрооптикопатия Leber (Leber’s hereditary optic neuropathy, LHON) — одно из первых заболеваний, для которых была установлена этиологическая связь со специфическими дефектами мтДНКЛ. Минимальная моментальная распространенность составляет 1 на 31000 на Северо-Западе Англии, 1 на 39000 в Нидерландах и 1 на 50000 в Финляндии. Возраст дебюта заболевания обычно составляет от 15 до 35 лет, но может варьировать от одного года до 87 лет. Наследственная нейрооптикопатия Leber поражает преимущественно мужчин, что не характерно для митохондриального типа наследования.

У 25-50% мужчин и 5-10% женщин — носителей наследственной нейрооптикопатии Leber в течение жизни развивается ухудшение зрения. Отмечается двустороннее безболезненное обычно внезапное ухудшение центрального зрения. Примерно в 50% случаев наблюдается последовательное ухудшение зрения обоих глаз, поражение второго глаза развивается в течение нескольких недель или месяцев после поражения первого. В течение года неизбежно поражаются оба глаза. Зрение каждого глаза ухудшается в течение нескольких недель или месяцев, острота зрения обычно снижается до значений 20/200 или ниже. Рано развиваются тяжелые нарушения цветового зрения; при периметрии как правило выявляются центральные или центроцекальные дефекты. Аномалии глазного дна выявляются как у самих больных наследственной нейрооптикопатией Leber, так и у их здоровых родственников по материнской линии.

Наблюдаются гиперемия диска зрительного нерва, расширение и извитость сосудов, кровоизлияния, окружающие диск телеангиэктатические микроангиопатии или отек слоя нервных волокон (псевдозастой); эти изменения особенно выражены в острую фазу ухудшения зрения. Со временем единственной аномалией, выявляемой на глазном дне, остается атрофия зрительного нерва и дефекты слоя нервных волокон, особенно в зоне папилломакулярного пучка. Может встречаться неглаукоматозная экскавация ДЗН и сужение артерий. У большинства пациентов с наследственной нейрооптикопатией Leber ухудшение зрения является единственным проявлением болезни. В некоторых семьях у больных наблюдались сопутствующие нарушения сердечной проводимости, особенно часто — синдромы преждевременного возбуждения. У нескольких пациентов были описаны небольшие неврологические нарушения и скелетные аномалии, наподобие наблюдающихся при рассеянном склерозе.

Клиническое значение дополнительных методов исследования при наследственной нейрооптикопатии Leber ограничено. Флюоресцентная ангиография может помочь отдифференцировать изменения диска зрительного нерва при наследственной нейрооптикопатии Leber от истинного отека ДЗН. При электрокардиографии могут выявляться нарушения проводимости сердца. При оптической когерентной томографии на начальных стадиях заболевания выявляется утолщение перипапиллярного слоя нервных волокон, после чего, по мере развития атрофии зрительного нерва, наблюдается его истончение. При ухудшении зрения регистрируются ожидаемо аномальные зрительные вызванные потенциалы. При стандартной электроретинографии при стимуляции вспышкой, электроэнцефалографии, исследовании спинномозговой жидкости, КТ и МРТ головного мозга обычно не выявляется аномалий. Изредка при МРТ у больных с наследственной нейрооптикопатией Leber выявляется резкое увеличения контрастности передних отделов зрительного пути, а в поздние фазы в режиме Т2 — яркие изменения.

У нескольких пациентов с наследственной нейрооптикопатией Leber при магнитной резонансной спектроскопии с фосфором-31 были выявлены признаки нарушения митохондриального метаболизма мышц конечностей и затылочных долей. У тех же пациентов с наследственной нейрооптикопатией Leber при анализе крови выявлена недостаточность комплекса I дыхательной цепи.

Наследственная нейрооптикопатия Leber передается по материнской линии; было выяснено, что причиной заболевания являются точечные мутации митохондриальной ДНК. Три точечные мутации митохондриальной ДНК, известные как «основные мутации наследственной нейрооптикопатии Leber», вызывают примерно 90% случаев этого заболевания во всем мире. Они локализуются в нуклеотидных позициях 11778 (69% случаев), 3460 (13% случаев) и 14484 (14% случаев).

Описаны другие точечные мутации, которые чаще встречаются у больных наследственной нейрооптикопатией Leber, чем в контрольных группах, но выводы о значении этих «второстепенных» мутаций в развитии заболевания следует делать с осторожностью. Некоторые из этих мутаций и в самом деле могут являться основными мутациями, но каждая из них была обнаружена лишь в нескольких семьях по всему миру. Роль других мутаций в патогенезе заболевания остается неясной. Скрининг на предмет наследственной нейрооптикопатии Leber пациентам с ухудшением зрения должен начинаться с поиска трех основных мутаций. Отрицательные результаты анализов на основные мутации и сохраняющиеся сильные подозрения, возможно, являются показанием к исследованию на предмет наличия других связанных с наследственной нейрооптикопатией Leber мутаций митохондриальной ДНК, особенно тех, которые, как считается, вызывают заболевание в нескольких семьях. Или же, поскольку большинство этих «второстепенных» мутаций митохондриальной ДНК локализуются в кодирующих субъединицы комплекса I генах, может быть выполнено полное секвенирование комплекса I, возможно, начиная с так называемой «горячей точки» — гена ND6. Наконец, выполнимо секвенирование всего митохондриального генома, хотя этот анализ трудоемок.

Эти исследования следует выполнять только при наличии стойких подозрений, результаты должны интерпретироваться специалистом, разбирающимся в тонкостях митохондриальной генетики.

Среди пациентов с наследственной нейрооптикопатией Leber, вызванной основными мутациями, наблюдаются очень сходные клинические фенотипы. Единственным существенным различием является более благоприятный прогноз для зрения у пациентов с мутацией 14484. Почти у 70% пациентов с мутацией 14484 отмечается некоторое улучшение зрительных функций, по сравнению со всего лишь 5% пациентов с мутацией 11778. Возможно, у пациентов с мутацией 3460 шансы на восстановление зрения выше, чем при наличии мутации 11778, но для обоснованного анализа количество пациентов слишком мало. У пациентов с дебютом ухудшения зрения в возрасте младше двадцати, а особенно — младше десяти лет, прогноз для зрения гораздо более благоприятный.

Однако нельзя объяснить экспрессию заболевания только генетическими дефектами. Наличие мутации митохондриальной ДНК обязательно, но не достаточно для фенотипической экспрессии. Одним из факторов экспрессии может являться гетероплазмия (наличие одновременно мутантных и нормальных митохондриальных ДНК). В семьях с гетероплазмией у индивидов с большим количеством мутантной митохондриальной ДНК, вероятно, более высокий риск ухудшения зрения. Однако у многих пациентов со 100% мутантной мтДНК зрение так никогда и не ухудшается. Взаимодействие генетических (митохондриальных или ядерных) факторов и окружающей среды осложняет определение роли отдельных мутаций мтДНК в патогенезе заболевания. На экспрессию заболевания, вероятно, влияют и другие факторы митохондриальной или ядерной ДНК, в том числе сцепленные с Х-хромосомой, что объясняет экспрессию заболевания преимущественно у мужчин. Высказывались предположения о различных факторах среды, провоцирующих ухудшение зрения у пациентов с наследственной нейрооптикопатией Leber.

Системные заболевания, недостаточность питания, медикаменты и токсические воздействия, вызывающие нарушения выработки энергии митохондриями, могут оказаться губительными для индивидов, генетически предрасположенных к недостаточности энергопродукции митохондриями. Курение, вероятно, из-за своего пагубного воздействия на функцию митохондрий, связано с более выраженной экспрессией ухудшения зрения среди носителей основных мутаций наследственной нейрооптикопатии Leber; аналогичная связь установлена только для тяжелого алкоголизма.

Патофизиология наследственной нейрооптикопатии Leber остается неизвестной. Может иметь место аномальное окислительное фосфорилирование и недостаточная продукция АТФ, напрямую или опосредованно связанные с выработкой свободных радикалов, что приводит к необратимому повреждению ганглиозных клеток и их аксонов. Почему эти нарушения приводят к селективному повреждению зрительного нерва, остается неясным. При гистохимических исследованиях зрительного нерва животных была выявлена высокая дыхательная активность митохондрий безмиелиновых волокон преламинарной части зрительного нерва, что свидетельствует о высокой потребности в функционирующих митохондриях в этой зоне. Большой интерес представляет собой недавно открытая на модели грызунов генетическая индукция недостаточности комплекса I; при этом гистологические признаки дегенерации зрительного нерва аналогичны наблюдаемым у пациентов с наследственной нейрооптикопатией Leber. Дальнейшее развитие моделирования митохондриальных болезней на животных поможет лучше изучить патогенез митохондриальных болезней человека.

Методы лечения, применяемые при наследственной нейрооптикопатии Leber, включают в себя терапию коэнзимом Q10, идебеноном, L-карнитином, сукцинатом, дихлороацетатом, витамином К1, витамином КЗ, витамином С, тиамином, витамином В2 и витамином Е. По результатам рандомизированного контролируемого исследования применения идебенона для лечения наследственной нейрооптикопатии Leber у пациентов с ухудшением зрения в течение пяти лет при различных зрительных функциях двух глаз (т.е. тех пациентов, у которых заболевание манифестировало недавно), исход для зрения на фоне лечения может быть лучше. Однако из-за необратимых повреждений маловероятно, что при атрофии зрительного нерва какая-либо терапия будет иметь выраженный эффект. Общая рекомендация — избегать приема веществ, вызывающих нарушение митохондриальной энергопродукции, однако эффективность этих мер не доказана.

Но мы все же рекомендуем пациентам с наследственной нейрооптикопатией Leber и их родственникам по материнской линии, входящим в группу риска, избегать табакокурения, употребления содержащих цианиды продуктов, чрезмерного употребления алкоголя и внешних токсических воздействий. Симптоматическое лечение заключается в применении кардиостимуляторов у пациентов с сердечными блокадами или тяжелыми нарушениями сердечной проводимости, а также в помощи слабовидящим при тяжелом снижении зрительных функций. По мере изучения специфических генетических и биохимических аномалий, вероятно, будут разработаны новые методы лечения, направленные на замещение или создание путей обхода генетических и метаболических дефектов у больных и их находящихся в группе риска родственников. Возможно, перспективный метод генной терапии, известный под названием аллотипической экспрессии, в будущем будет играть роль при лечении наследственной нейрооптикопатии Leber и других митохондриальных болезней, а пока не следует недооценивать важность информированного генетического консультирования членов семьи при материнском типе наследования.

Наследственная нейрооптикопатия Leber
Наследственная нейрооптикопатия Leber.
(А) Глазное дно левого глаза в период ухудшения зрения; отмечается легкая гиперемия диска зрительного нерва и перипапиллярные телеангиэктазии.
(Б) При периметрии по Goldmann выявляется центральная скотома левого глаза.
(В) Бледный диск зрительного нерва с экскавацией через пять месяцев после ухудшения зрения у пациента с наследственной нейрооптикопатией Leber.
Генетика наследсвтенной нейрооптикопатии Leber
Митохондриальный геном, показаны точечные мутации, связанные с наследственной нейрооптикопатией Leber.
Более 90% всех случаев наследственной нейрооптикопатии Leber вызываются одной из трех основных мутаций, отмеченных внутри генома (кольца); другие мутации отмечены снаружи от генома.
Последние значительно различаются по встречаемости, степени эволюционного консерватизма измененной кодируемой аминокислоты и встречаемости в контрольной группе.
Мутации, отмеченные символом * также, возможно, могут быть отнесены к основным, но каждая из них во всем мире выявлена только в одной или в единичных семьях.
Мутации, отмеченные символом ** — основные мутации, вызывающие наследственную нейрооптикопатию Leber и дистонию.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

- Также рекомендуем "Доминантная, рецессивная и Х-сцепленная атрофии зрительного нерва (наследственные нейрооптикопатии)"

Оглавление темы "Патология зрительного нерва.":
  1. Аплазия зрительного нерва
  2. Миелиновые нервные волокна диска зрительного нерва
  3. Диск зрительного нерва при альбинизме
  4. Псевдозастойный диск зрительного нерва
  5. Наследственная нейрооптикопатия Leber (Leber’s hereditary optic neuropathy, LHON)
  6. Доминантная, рецессивная и Х-сцепленная атрофии зрительного нерва (наследственные нейрооптикопатии)
  7. Наследственные атрофии зрительного нерва при неврологических и системных болезнях
  8. Неврит зрительного нерва у ребенка
  9. Опухоли с поражением зрительного нерва у ребенка
  10. Поражение зрительного нерва при фиброзной дисплазии и остеопетрозе
Медунивер Мы в Telegram Мы в YouTube Мы в VK Форум консультаций врачей Контакты, реклама
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.