Ретинобластома — наиболее часто встречающаяся первичная злокачественная внутриглазная опухоль у детей. Составляет до 3% всех злокачественных опухолей детского возраста (1 на 18000 живых новорожденных). Является второй по распространенности после увеальной меланомы злокачественной внутриглазной опухолью.
В специализированных центрах выживаемость с сохранением зрения в большинстве глаз составляет более 95%. Опухоль состоит из мелких базофильных клеток (ретинобластов) с крупным гиперхроматическим ядром и небольшим количеством цитоплазмы.
Большинство ретинобластов недифференцированы, но встречаются различные степени дифференцировки, характеризующиеся формированием структур, известных как розетки (Флекснера-Винтерштейнера, Гомера-Райта и флоретки) (рис. 1). Рост ретинобластомы может быть эндофитным (в стекловидное тело), с диссеминацией опухолевых клеток внутрь глаза, экзофитным (в субретинальное пространство), с формированием отслойки сетчатки, смешанным или с диффузной инфильтрацией сетчатки (рис. 1).
Рисунок 1. Гистология ретинобластомы: (А) хорошая дифференцировка опухоли с большим количеством розеток Флекснера-Винтерштейнера; (B) глаз с эндофитным и экзофитным ростом в разрезе; (C) опухолевая инфильтрация в поперечном срезе зрительного нерва
Возможна инвазия опухоли зрительного нерва с дальнейшим распространением по субарахноидальному пространству в головной мозг (рис. 1). Метастазирует ретинобластома в региональные лимфоузлы, легкие, мозг и кости.
а) Генетика. Генетика ретинобластомы часто рассматривается как парадигма, иллюстрирующая генетическую основу рака. Мутации, приводящие к развитию ретинобластомы, возникают в гене-супрессоре опухоли RB1. На сегодняшний день зарегистрировано более 900 различных его мутаций.
Размер делеции гена коррелирует с агрессивным течением ретинобластомы. Мутации в RB1 или связанных генах также выявляются и при многих других спорадических опухолях. Были идентифицированы гены-модификаторы ретинобластомы, которые могут быть основой для создания таргетной терапии.
• Наследственная ретинобластома составляет 40% случаев. У пациентов с этой формой ретинобластомы мутация одной аллели гена RB1 обнаруживается во всех клетках организма. Если вследствие спорадической мутации (второго удара, согласно гипотезе «второго удара», выдвинутой Кнудсеном) поражается вторая аллель гена, происходит злокачественная трансформация.
Поскольку все ретинальные клетки-предшественники исходно содержат мутацию одной аллели, у детей нередко развивается двусторонняя и мультифокальная ретинобластома. При наследственной ретинобластоме имеется предрасположенность к развитию других неглазных злокачественных опухолей, особенно пинеалобластомы (трилатеральная ретинобластома, которую выявляют у 10% пациентов в возрасте до 5 лет), остеосаркомы, саркомы мягких тканей и меланомы.
Каждая из данных опухолей имеет тенденцию к развитию в определенных возрастных группах. Риск развития вторых злокачественных опухолей составляет 6% и резко повышается после проведения наружного облучения первичной опухоли. Вторая опухоль возникает в зоне облучения.
• Ненаследственная (соматическая, спорадическая) ретинобластома. Опухоль односторонняя, не передается по наследству и не связана с риском развития вторых злокачественных опухолей. Односторонняя опухоль без семейного анамнеза, с большой долей вероятности (но не обязательно) является спорадической. Таким образом риск у братьев, сестер и потомков пациента составляет около 1%. Спорадическими являются 90% односторонних ретинобластом.
• Скрининг членов семьи из группы риска. Герминальная мутация является аутосомно-доминантной. Риск передачи мутированного гена составляет 50%, но вследствие неполной его пенетрантности заболевание проявляется только у 40% потомства. За последние годы выявление мутаций в гене RB1 приблизилось к 95%. При выявлении данной мутации у одного ребенка можно заподозрить ее наличие у братьев и сестер, ее обнаружение позволяет отнести их к группе высокого риска.
Детям из группы риска необходимо выполнять ультразвуковое исследование в пренатальном периоде, а осмотр офтальмолога должен быть произведен как можно раньше после рождения и проводиться регулярно до достижения возраста 4-5 лет. При ранней диагностике возможно сохранение зрения, глаза и жизни. При наследственной ретинобластоме риск рождения второго больного ребенка составляет 2%, если родители здоровы, и достигает 40%, если один из родителей болен.
Важно, чтобы все члены семьи, включая родителей, были обследованы на предмет наличия связанных с ретинобластомой поражений глаз (ретином, кальцифицированных рубцов сетчатки, субатрофий).
NB! У пациентов с наследственной ретинобластомой высок риск развития вторых злокачественных опухолей (пинеобластома, остеосаркома, саркома мягких тканей и меланома)
б) Международная классификация ретинобластомы:
• Группа А: маленькие (<3 мм) интраретинальные опухоли, не распространяющиеся на фовеолу и диск зрительного нерва.
• Группа В: опухоли >3 мм, располагающиеся в макулярной или юкстапапиллярной области, или с наличием субретинальной жидкости.
• Группа С: опухоли с фокальными интраретинальными отсевами или отсевами в пределах 3 мм в стекловидном теле.
• Группа D: опухоли с диффузными интраретинальными отсевами или отсевами в стекловидном теле более чем в 3 мм от опухоли.
• Группа Е: обширная ретинобластома, занимающая более 50% объема глаза, с неоваскулярной глаукомой, геморрагиями, врастаниями опухоли в зрительный нерв или угол передней камеры или без них.
в) Клинические проявления:
• Проявляется в течение первого года жизни при двусторонних заболеваниях, а в случае односторонней опухоли — в течение первых 2 лет. Решающее значение имеет тщательное изучение семейного анамнеза глазных опухолей.
о Лейкокория (белый зрачковый рефлекс) — наиболее типичное проявление (60% случаев) и может быть впервые замечен на фотографиях (рис. 2).
Рисунок 2. Проявления ретинобластомы: (А) лейкокория; (B) вторичная глаукома и буфтальм; (C) красный глаз вследствие увеита; (D) узелки на радужке (стрелка); (E) воспаление орбиты; (F) прорастание в орбиту
о Косоглазие — второй по частоте признак (20%), поэтому проведение офтальмоскопии у детей с косоглазием обязательно.
о Болящий красный глаз с вторичной глаукомой встречается нечасто и иногда приводит к формированию буфтальма (рис. 2).
о Низкое зрение.
о Воспаление или псевдовоспаление (рис. 2).
о Всем пациентам из группы риска необходимо проводить стандартное офтальмологическое обследование.
о Воспаление орбиты, имитирующее орбитальный или пресептальный целлюлит, может встречаться при некрозе опухоли (рис. 2).
о В запущенных случаях могут встречаться прорастание опухоли в орбиту или явный экстаокулярный рост (рис. 2).
о Метастатическую болезнь с поражением регионарных лимфатических узлов и головного мозга редко выявляют раньше интраокулярного поражения.
• Признаки:
о Интраретинальная опухоль представляет собой гомогенный куполообразный белый очаг, поверхность которого по мере роста становится неровной, с белыми вкраплениями кальцинатов (рис. 3).
Рисунок 3. Ретинобластома: (А) интраретинальная опухоль; (B) эндофитная опухоль с отсевами в стекловидном теле; (C) смешанный эндо- и экзофитный рост; (D) тотальная отслойка сетчатки; (E) эхо от кальцификатов на В-скане; (F) на КТ в аксиальной проекции показана билатеральная опухоль с кальцификацией
о При эндофитном росте опухоль распространяется в сторону стекловидного тела в виде белой массы, возможно появление отсевов в стекловидном теле (рис. 3).
о Экзофитно растущая опухоль формирует субретинальные дольчатые белые массы и сопровождается отслойкой прилежащей сетчатки (рис. 3).
г) Обследования:
• Определение красного зрачкового рефлекса с помощью прямого офтальмоскопа является простейшим, легко выполнимым скрининговым тестом на лейкокорию.
• Осмотр под наркозом:
о Общий осмотр с целью выявления врожденных аномалий лица и рук.
о Тонометрия.
о Измерение диаметра роговицы.
о Исследование передней камеры с помощью ручной щелевой лампы.
о Офтальмоскопия с цветной зарисовкой всех выявленных изменений или фоторегистрация.
о Определение рефракции в условиях циклоплегии.
• УЗИ применяют главным образом для определения размера опухоли. Метод также позволяет выявить кальцификацию в толще опухоли и эффективен в дифференциальной диагностике схожих по клинической картине образований (болезнь Коатса и токсокароз).
• Широкоугольная фотография (при необходимости переносная) полезна как для осмотра, так и для документирования и дает особые преимущества при лечении ретинобластомы.
• КТ также показывает кальцификацию, однако многие врачи избегают его, поскольку оно влечет за собой значительную дозу облучения (рис. 3). Обычное рентгеновское исследование может использоваться для обнаружения кальцификации в регионах с ограниченными ресурсами.
• МРТ не обнаруживает кальцификацию, но по информативности и точности диагностики инвазии зрительного нерва, экстраокулярного распространения и пинеобластомы превосходит КТ. Его также применяют при дифференциальной диагностике ретинобластомы и схожих по клинической картине образований.
• Общее обследование в случаях высокого риска как минимум включает физикальное обследование и МРТ орбиты, и черепа. Если они указывают на наличие метастазов, то также выполняется сканирование костей, аспирация костного мозга и люмбальная пункция.
• Генетическое исследование ткани опухоли и образцов крови пациентов и его родственников.
д) Лечение. Требуется междисциплинарный подход офтальмолога, детского онколога, офтальмо-патоморфолога, генетика, смежных медицинских работников и родителей. Лечение индивидуализировано. В последние годы прогноз заболевания значительно улучшился.
• Химиотерапия в большинстве случаев является основой и может использоваться в сочетании с локальными методами лечения (очаговая консолидация, см. ниже).
о Внутривенное лечение: карбоплатин, этопозид и винкристин (CEV) вводятся 3-6 курсами в зависимости от стадии ретинобластомы. Одно- (карбоплатин) или двукомпонентная терапия также дает благоприятные результаты в некоторых случаях, например при переходной терапии, позволяющей отсрочить более агрессивные меры.
о Селективное интраартериальное введение в глазную артерию — это новый многообещающий терапевтический вариант с высокими показателями сохранения глазного яблока. Лечение дает значительно лучшие результаты, чем внутривенное лечение в глазах группы D. Во время этой процедуры канюля малого калибра проводится к началу глазной артерии через феморальный доступ.
Затем в течение примерно 30 мин вводятся мелфалан или то-потекан, который попадают в ветви артерий, снабжающие кровью сосудистую оболочку и сетчатку. Общий профиль безопасности выше, чем при внутривенной комбинированной химиотерапии.
о Интравитреальное введение мелфалана эффективно при наличии отсевов в стекловидном теле, но имеется небольшой риск экстраокулярного распространения опухоли.
о После хеморедукции возможно применение локального лечения в виде криотерапии или ТТТ для улучшения локального контроля над опухолью.
• ТТТ помогает достичь локальной консолидации после химиотерапии или иногда используется в качестве изолированного лечения. Локальные методы лечения, такие как ТТТ и криотерапия, оказывают прямое действие на опухоль и, вероятно, повышают ее восприимчивость к химиотерапии.
• Криотерапия с использованием метода трехкратного замораживания-оттаивания применяется для преэкваториальных опухолей без глубокой инвазии или отсевов в стекловидное тело.
• Брахитерапия с использованием радиоактивных офтальмоаппликаторов может применяться для лечения опухолей передней локализации при отсутствии отсевов в стекловидном теле и при таких обстоятельствах, как устойчивость к химиотерапии (рис. 4).
Рисунок 4. Регресс ретинобластомы после химиотерапии
• Наружной лучевой терапии лучше избегать, особенно у пациентов с наследственной формой ретинобластомы, в связи с риском развития вторых злокачественных опухолей.
В настоящее время этот вариант лечения применяют только для глаз с остаточной ретинобластомой или ее рецидивом после предшествующей внутривенной или селективной интраартериальной химиотерапии. Побочные эффекты включают катаракту, лучевую нейропатию, лучевую ретинопатию и гипоплазию костной орбиты.
• Энуклеация показана в случае неоваскулярной глаукомы, инфильтрации передней камеры, инвазии зрительного нерва или если опухоль занимает больше половины объема стекловидного тела (группа Е).
Она также показана, если хеморедукция оказалась неэффективной и при диффузной ретинобластоме, имеющей плохой функциональный прогноз и высокий риск рецидивирования при использовании других методов лечения. Энуклеацию следует выполнять крайне осторожно, добиваясь максимально длинного отсечения зрительного нерва (не менее 10 мм).
• Экстраокулярное распространение:
о В некоторых центрах назначают адьювантную химиотерапию в виде шестимесячного курса по схеме CEV, если при гистологическом исследовании глаза после энуклеации выявлена ретроламинарная инвазия зрительного нерва опухолью или массивное врастание в хориоидею.
о Наружное облучение показано при обнаружении опухоли по краю отсечения зрительного нерва или выходе опухоли за пределы склеры.
о Системное распространение, особенно поражение ЦНС, предполагает агрессивное лечение с применением высокодозной химиотерапии и аутологичных стволовых клеток.
• Наблюдение. После лечения обычно требуется тщательный осмотр через небольшие промежутки времени с целью обнаружения рецидива или развития новых опухолевых очагов, особенно при наследственной форме.
NB! Наружной лучевой терапии лучше избегать, особенно у детей с наследственной формой ретинобластомы, в связи с риском развития вторых злокачественных опухолей в зоне облучения.
е) Дифференциальная диагностика:
• Персистирующая передняя фетальная васкуляризация (персистирующее гиперпластическое первичное стекловидное тело) ограничивается передним отрезком и часто вовлекает в процесс хрусталик.
о Проявляется помутнением хрусталика или лейкокорией с ретролентальной тканью, натягивающей вставленные в нее удлиненные цилиарные отростки (рис. 5).
Рисунок 5. Персистирующая передняя фетальная васкуляризация: (А) передняя полярная катаракта с радиальной васкуляризацией; (B) ретролентарная масса с удлиненными цилиарными отростками; (C) ретролентарные сосуды и плотный фиброз хрусталика; (D) плотная бляшка с вторичными изменениями хрусталика
о Размер и плотность ретролентальной фиброваскулярной ткани варьируют (рис. 5).
о Осложнения включают катаракту и закрытоугольную глаукому (рис. 5)
о Раннее проведение экстракции катаракты и витриоретинальной хирургии в ряде случаев дает возможность сохранить предметное зрение.
• Персистирующая задняя фетальная васкуляризация располагается в заднем сегменте, хрусталик при этом прозрачный.
о Проявляется лейкокорией, косоглазием и нистагмом.
о Плотные складки густого стекловидного тела и сетчатки простираются от диска зрительного нерва до зубчатой линии (рис. 6).
• Болезнь Коатса — почти всегда одностороннее поражение, чаще встречающееся у мальчиков и выявляющееся в более старшем возрасте, чем ретинобластома.
• Ретинопатия недоношенных при прогрессировании может вызывать отслойку сетчатки и лейкокорию. Диагноз обычно прост, поскольку известен факт недоношенности и недостаточный вес ребенка при рождении.
• Токсокароз. Хронический токсокарозный эндофтальмит может приводить к формированию циклитической мембраны и белого зрачка. Гранулема в заднем полюсе глаза может напоминать по виду эндофитную ретинобластому.
• Увеиты могут симулировать диффузную ретинобластому, встречающуюся у детей старшего возраста. Кроме того, ретинобластома может быть ошибочно принята за увеит, эндофтальмит или орбитальный целлюлит.
о Витриоретинальная дисплазия обусловлена нарушением дифференцировки сетчатки и стекловидного тела, что приводит к отслойке диспластической сетчатки с формированием ретролентарной массы и лейкокории (рис. 7). Другими проявлениями являются микрофтальм, мелкая передняя камера и удлинение цилиарных отростков. Дисплазия может быть изолированной или сочетаться с системными аномалиями:
о Болезнь Норри — это Х-сцепленное рецессивное заболевание, при котором пораженные мужчины слепы с рождения или раннего младенчества. Она вызывается мутациями в гене NDP. Системные проявления включают кохлеарную глухоту и умственную отсталость.
о Недержание пигмента — это Х-сцепленное доминантное заболевание, которое приводит к внутриутробной гибели мальчиков. Мутации выявлены в гене NEMO. Характерна везикулярно-буллезная сыпь на туловище и конечностях, которая со временем сменяется линейной пигментацией (рис. 8). Другие проявления включают пороки развития зубов, волос, ногтей, костей и ЦНС.
Рисунок 8. Недержание пигмента: (А) везикуло-буллезная сыпь; (B) линейная пигментация у детей старшего возраста
о Синдром Уокера-Варбурга — это аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся отсутствием корковых извилин и пороками развития мозжечка, которые могут сопровождаться гидроцефалией и энцефалоцеле. Характерна неонатальная смерть, а у выживших отмечают серьезную задержку в развитии. Помимо витреоретинальной дисплазии, к глазным особенностям относятся аномалия Петерса, катаракта, колобома сосудистой оболочки, микрофтальм и гипоплазия зрительного нерва.
• Другие опухоли:
о Ретинома (ретиноцитома) — это вариант ретинобластомы, который обычно отличается доброкачественным течением, но имеет генетический профиль, указывающий на предраковое состояние. Редко ретинома может подвергаться поздней трансформации в быстрорастущую ретинобластому. Проявляется в виде гладкого беловатого куполообразного очага, который обычно спонтанно превращается в кальцинированную массу, сопровождающуюся изменением РПЭ и хориоретинальной атрофией (рис. 9).
Рисунок 9. Ретинома
о Астроцитома сетчатки может быть мультифокальной и билатеральной (см. отдельную статью на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).
