Меланома хориоидеи является наиболее распространенной злокачественной внутриглазной опухолью взрослых и составляет до 85% увеальных меланом. Эти опухоли лишены наиболее типичных для кожной меланомы мутаций, характеризуются другим набором генов. Предрасполагающие факторы такие же, как при меланоме радужки (см. выше). Пик заболеваемости приходится на возраст около 60 лет.
Меланомы хориоидеи имеют характерные молекулярные особенности, отличающие ее от кожной меланомы. Гистологически выделяют веретеноклеточный и эпителиоидноклеточный типы (рис. 1). Веретеноклеточные формируют пучки и имеют лучший прогноз. Эпителиоидные клетки крупнее, более плеоморфные, с большим количеством митозов. Чаще опухоли состоят только из веретеновидных клеток или из сочетания веретеновидных и эпителиоидных клеток.
Рисунок 1. Гистология меланомы хориоидеи: (А) веретеновидные клетки — плотно расположенные пучки клеток с нечеткими клеточными мембранами и удлиненными или овальными ядрами; (B) эпителиоидные клетки — большие плеоморфные клетки с нечеткими клеточными мембранами, большими пузырчатыми ядрами с проминирующими ядрышками и обильной цитоплазмой; (C) прорыв мембраны Бруха с образованием грибовидной формы
Опухоль может прорастать мембрану Бруха и ретинальный пигментный эпителий (РПЭ) с выходом в субретинальное пространство и принимать классическую грибовидную форму (рис. 1). Инвазия склеральных каналов и вортикозных вен может приводить к распространению опухоли в орбиту. Чаще всего меланома метастазирует в печень, кости и легкие, но только у 1-2% пациентов выявляют метастазы при первичной диагностике опухоли.
Десятилетняя смертность достигает 50%. Неблагоприятные прогностические факторы включают в себя некоторые гистологические характеристики (например, большое количество эпителиоидных клеток, митотическую активность), большой размер опухоли, генетические особенности опухоли (например, соматические мутации в гене-супрессоре опухолевого роста ВАР1 — имеются примерно в 50% увеальных меланом, что предполагает больший риск развития метастазов), экстрасклеральный выход опухоли и преэкваториальная ее локализация.
а) Диагностика:
• Симптомы часто отсутствуют, опухоль выявляют случайно при офтальмоскопии. В зависимости от характеристик опухоли могут быть различные зрительные нарушения.
• Признаки:
о Проминирующее субретинальное куполообразное серо-коричневого цвета, реже беспигментное образования (рис. 2). Иногда встречается диффузная инфильтрация хориоидеи.
Рисунок 2. Меланома хориоидеи: (А) типичная пигментированная меланома; (B) беспигментная опухоль; (C) юкстапапиллярная меланома хориоидеи; (D) поля оранжевого пигмента (стрелка); (E) сопутствующие кровоизлияния и экссудация; (F) периферично расположенная меланома с экссудативной отслойкой сетчатки
о Около 60% локализуется в пределах 3 мм от дис ка зрительного нерва или фовеа (рис. 2).
о Характерно наличие полей оранжевого пигмента (рис. 2).
о При прорыве мембраны Бруха образуется гри бовидная форма (см. рис. 1, 4).
о Характерно наличие кровоизлияний и субретинальной жидкости (рис. 2). В дальнейшем может формироваться пузыревидная отслойка сетчатки, скрывающая подлежащую опухоль (рис. 2).
о Другие признаки: сторожевые сосуды, складчатость хориоидеи, воспаление, рубеоз радужки, вторичная глаукома, катаракта (рис. 3).
Рисунок 3. Меланома хориоидеи с надлежащими сторожевыми сосудами
б) Дифференциальная диагностика:
• Пигментированные образования:
о Невус хориоидеи, как правило, имеет большое количество друз на поверхности и не сопровождается серозной отслойкой сетчатки. Оранжевого пигмента на поверхности мало или вообще нет.
о Меланоцитома имеет интенсивную пигментацию и обычно локализуется на диске зрительного нерва.
о Врожденная гиперплазия РПЭ плоская, чаще серо-черного цвета, имеет четко очерченные края и лакуны.
о Субретинальные и супрахориоидальные кровоизлияния, например из хориоидальной неоваскуляризации или микроаневризмы артерии сетчатки.
о Метастатическая кожная меланома имеет гладкую поверхность и светло-коричневый цвет, нечеткие края, распространенную отслойку сетчатки и часто отягощенный анамнез.
• Беспигментные образования:
о Отграниченная гемангиома хориоидеи, как правило, располагается постэкваториально, имеет розовую окраску, куполообразную форму и гладкую поверхность.
о Метастазы часто сопровождаются экссудативной отслойкой сетчатки.
о Единичные гранулемы в хориоидее, например при саркоидозе или туберкулезе.
о Задний склерит, который может проявляться в виде обширного проминирующего очага, но в отличие от меланомы для него характерны боли.
о Большой проминирующий очаг хориоидальной неоваскуляризации, расположенный эксцентрично, преимущественно с темпоральной стороны преэкваториально, как правило, сопровождается экссудацией и свежими кровоизлияниями, что редко встречается при меланоме.
о Проминирующая ампула вортикозной вены характеризуется как небольшой гладкий коричневый куполообразный очаг, исчезающий при давлении на глаз.
в) Исследования. В большинстве случаев обследования достаточны для установления диагноза
• ФАГ. Диагностическая значимость этого метода ограничена, поскольку отсутствуют патогномоничные признаки опухоли. Чаще при меланомах выявляют двойную циркуляцию, пятнистую флуоресценцию в артериовенозной фазе, длительно сохраняющееся просачивание и окрашивание опухоли (рис. 4). Тем не менее ФАГ может быть полезна в дифференциальной диагностике со схожими поражениями.
Рисунок 4. Визуализация меланомы хориоидеи: (А) ФАГ — двойная циркуляция в раннюю фазу при грибовидной опухоли; (B) экскавация хориоидеи при В-сканировании куполообразной опухоли; (C) В-сканирование грибовидной опухоли; (D) Т1-взвешенная томограмма MPT-исследования: меланома хориоидеи (белая стрелка) и экстраокулярный рост (черная стрелка)
• УЗИ применяют для определения размера опухоли, выявления опухоли при непрозрачных оптических средах, экссудативной отслойки сетчатки, а также обнаружения экстраокулярного роста.
Характерными признаками являются гомогенность внутренней структуры с низкой или средней рефлективностью, экскавация хориоидеи и орбитальное затенение (рис. 4). Типичной является расположенная у основания акустически немая зона, называемая акустической полостью, которая возникает из-за большей однородности ткани в данной зоне. Также патогномоничной является грибовидная форма опухоли (рис. 4).
• АФ. Наличие интенсивной диффузной или сливной гипераутофлуоресценции является важным диагностическим признаком меланомы.
• ОКТ позволяет определить размеры, а также показывает наличие субретинальной жидкости, часто еще до ее клинического выявления. Также позволяет устанавливать вторичные изменения в надлежащей сетчатке.
• Ангиография с индоцианином зеленым, как правило, демонстрирует гипофлуоресценцию в процессе исследования. Для выявления распространения опухоли она более информативна, чем ФАГ, за счет меньшего поглощения препарата РПЭ.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) позволяет выявить экстраокулярное распространение опухоли и в ряде случаев может быть полезна в дифференциальной диагностике (рис. 4).
• Биопсию используют в случаях, когда при помощи менее инвазивных исследований установить диагноз не удается. Можно выполнять как тонкоигольную аспирационную биопсию, так и биопсию в ходе 25G витрэктомии, которая позволяет получить образцы больших размеров.
• Генетический анализ опухоли приобретает все большее значение в ведении больных, особенно в отношении прогноза, поскольку метастазы возникают в большинстве случаев при определенных генетических профилях.
• Ограниченное наблюдение может быть применено для пациентов, у которых генетический профиль меланомы показывает низкий риск метастазирования.
• Общее медицинское обследование направлено в первую очередь на выявления метастатического распространения, а также первичного очага, если наиболее вероятным является диагноз хориоидального метастаза. Основными являются функциональные тесты печени и ультразвуковое исследование брюшной полости. Рентгенография грудной клетки редко показывает вторичные изменения в легких при отсутствии поражения печени. Сравнительная ценность ПЭТ/КТ-визуализации всего тела полностью не определена.
Она имеет большую чувствительность для обнаружения метастазов, особенно внепеченочных, но требует значительной дозы ионизирующего излучения.
г) Лечение. Лечение проводится с целью избежать появления болей на слепом глазу и сохранить как можно более высокое зрение.
Степень влияния локального лечения на выживаемость до сих пор до конца не определена, однако имеются данные о том, что риск метастазирования ниже при меньших размерах и раннем лечении опухолей. Тактику лечения следует индивидуализировать в зависимости от характеристик конкретной опухоли и особенностей пациента (например, общего состояния здоровья, возраста, предпочтений, состояния парного глаза).
• Брахитерапия (радиотерапия эписклеральными офтальмоаппликаторами) может быть применена при опухолях с диаметром основания менее 20 мм и проминенцией менее 10 мм — в этих случаях существует шанс сохранения зрения. При этом выживаемость такая же, как при энуклеации. Офтальмоаппликатор подшивают к склере на несколько дней в соответствии с необходимой дозой облучения (рис. 5).
Рисунок 5. Брахитерапия меланомы хориоидеи: (А) фиксация офтальмоаппликатора; (B) результат лечения
Регрессия опухоли начинается через 1-2 мес. после лечения и продолжается в течение нескольких лет, в результате формируется плоский или незначительно проминирующий рубец (рис. 5).
Возможны осложнения, такие как катаракта, папиллопатия (с неоваскуляризацией диска или без нее) и лучевая ретинопатия. Выброс цитокинов из облученной опухоли также может привести к ретинопатии и другим осложнениям (токсический опухолевый синдром), требующим специфического лечения (например, эндо/экзорезекции, интравитреального введения стероидов/ингибиторов ангиогенеза).
• Наружное облучение. Фракционное облучение заряженными частицами, такими как протоны, позволяет достичь высокой дозы в опухоли, при этом оно является относительно щадящим для окружающих тканей. Его используют в случаях, когда проведение брахитерапии невозможно из-за больших размеров или заднего расположения опухоли. Позиционирование осуществляется путем подшивания к склере рентгеноконтрастных танталовых маркеров.
Регресс происходит медленнее, чем после брахитерапии, однако выживаемость сопоставима. Внутриглазные осложнения такие же, как при брахитерапии, помимо этого, отмечают и экстраокулярные осложнения — потерю ресниц, депигментацию век, кератит.
• Стереотаксическая лучевая терапия использует несколько коллимированных лучей с разных сторон одновременно или последовательно, что позволяет достичь высокой дозы излучения в опухоли. Она относительно эффективна, хотя может иметь достаточно высокую частоту осложнений.
• Транспупиллярную термотерапию (ТТТ) проводят с использованием инфракрасного лазерного луча, приводящего к гибели опухолевых клеток путем гипертермии, а не коагуляции. Показана для лечения небольших опухолей, при котором лучевая терапия считается нецелесообразной. Может использоваться как дополнение к лучевой терапии, особенно при экссудации, угрожающей зрению. Опухоль реагирует на лечение постепенно — сначала становится более темной и уплощенной, затем исчезает, оставляя голую склеру (рис. 6).
Рисунок 6. Окончательный результат транспупиллярной терапии опухоли, расположенной в макулярной зоне
Осложнения включают тракцию сетчатки, образование разрывов с регматогенной отслойкой сетчатки, окклюзию ретинальных сосудов и неоваскуляризацию. Местные рецидивы встречаются часто, особенно при большой толщине беспигментных и соприкасающихся с краем диска опухолях.
• Транссклеральная хориоидэктомия. Это технически сложная операция, требующая тщательного отбора пациентов с опухолями, имеющими слишком большую толщину для облучения и диаметр до 16 мм. Возможные осложнения: отслойка сетчатки, гипотония, расхождение швов, локальный рецидив опухоли.
• Светоактивированный AU-011. Новый метод лечения малых меланом (2-3,4 мм), в первых испытаниях показавший себя многообещающим. В полость стекловидного тела вводится раствор наночастиц, полученных из вируса папилломы человека, прикрепленных к инфракрасному флуоресцентному красителю. Эти частицы связываются с клетками меланомы. При облучении инфракрасным светом краситель активируется и избирательно вызывает некроз клеток меланомы.
• Энуклеация. Показания: большие размеры опухоли, инвазия опухоли в диск зрительного нерва, массивное вовлечение в процесс цилиарного тела или угла передней камеры, отсутствие предметного зрения, низкая мотивация к сохранению глаза. После накрывания операционного поля необходимо выполнить офтальмоскопию, чтобы убедится, что планируется удаление пораженного опухолью глаза.
Манипуляции непосредственно с глазом должны быть сведены к минимуму. Если опухоль не распространялась за пределы глаза или экстрасклеральные узлы были полностью иссечены, рецидивы в орбите случаются редко.
• Системная химиотерапия не показала эффективности у пациентов без признаков метастатического распространения.
