Полная ахроматопсия (палочковая монохромазия) - причины, клиника, диагностика и лечение
а) Клинические и гистопатологические проявления палочковой монохромазии. Обычно болезнь манифестирует в младенческом возрасте ухудшением зрения, нистагмом и выраженной светобоязнью. Заболеваемость составляет приблизительно 1 на 30000. Родители обычно отмечают, что ребенок гораздо лучше видит при тусклом освещении. Зрачковые реакции вялые, возможно парадоксальное сужение зрачков в темноте.
Может присутствовать дальнозоркость высоких степеней, глазное дно не изменено. Нистагм и светобоязнь, выраженные в младенчестве, могут уменьшаться с возрастом.
Острота зрения составляет обычно 6/60, наблюдается полная цветовая слепота. Периферические границы поля зрения не сужены, часто выявляется небольшая центральная скотома. Чаще всего ахроматопсия — стационарное заболевание, но иногда процесс медленно прогрессирует и развивается макулярная атрофия.
При гистологическом исследовании в сетчатке обнаруживаются колбочкоподобные структуры, они также выявляются in vivo на изображениях, полученных с применением адаптивной оптики, хотя их количество бывает различным. Это позволяет надеяться на успех ген-замещающей терапии.
б) Электрофизиология и психофизиология полной ахроматопсии. Регистрируется монофазная кривая темновой адаптации, без признаков активности колбочек, результаты исследований спектральной чувствительности указывают на то, что палочки определяют пороги и в скотопических, и в фотопических условиях; сдвиг Пуркинье отсутствует. При электроретинографии регистрируется нормальная палочковая ЭРГ, ответы колбочек не регистрируются.
в) Молекулярная генетика и патогенез. Ахроматопсия — генетически гетерогенное заболевание, наследуемое по рецессивному механизму. Идентифицировано четыре гена: CNGA3, CNGB3, CNAT2 и PDE6C; все они кодируют компоненты цепи фототрансдукции колбочек.
CNGA3 и CNGB3 кодируют соответственно а- и β-субъединицы цГМФ-зависимого (CNG — cyclic nucleotide-gated) катионного канала колбочек. В темноте в фоторецепторах колбочек отмечаются высокие уровни цГМФ, он связывается с а- и β-субъединицами цГМФ-зависимых каналов, которые открываются, катионы поступают в колбочку, что вызывает ее деполяризацию.
При освещении сетчатки активированный фотопигмент взаимодействует с трансдуцином, состоящим из трех субъединиц гуанин-связывающего протеина, стимулирующего замену связанного ГДФ на ГТФ. а-субъединица трансдуцина колбочек (кодируемая GNAT2), связывается с ГТФ, отсоединяется от β- и γ-субъединиц и активирует цГМФ-фосфодиэстеразу, вызывая отсоединение от активной зоны фермента, образованной двумя α-субъединицами (кодируемыми PDE6C), ингибирующих γ-субъединиц. цГМФ-фосфодиэстераза вызывает снижение концентрации цГМФ в фоторецепторе, что приводит к закрытию цГМФ-зависимых катионных каналов.
У пациентов с ахроматопсией было идентифицировано более шестидесяти вызывающих заболевание мутаций CNGA3; четыре из них (Arg277Cys, Arg283Trp, Arg436Trp и Phe547Leu) составляют приблизительно 40% всех мутантных аллелей CNGA3. Для сравнения, идентифицировано гораздо меньше мутаций CNGB3; деления одной пары оснований, вызывающая сдвиг рамки считывания, 1148delC (Thr383fs), иногда выявляется в 80% хромосом, содержащих мутантный CNGB3.
Большинство идентифицированных на сегодняшний день мутаций CNGA3 составляют миссенс-мутации, что указывает на низкую устойчивость к заменам нуклеотидов, вызывающих нарушение функциональной и структурной целостности полипептида. Большинство дефектов CNGB3, напротив, составляют нонсенс-мутации.
Около 70% случаев ахроматопсии развивается вследствие мутаций CNGA3 и CNGB3, дефекты GNAT2 и PDE6C вызывают менее 1% случаев заболевания каждый; другие вызывающие заболевание гены еще предстоит установить.
Электроретинограммы пациента с палочковой монохромазией (А), пациента с S-колбочковой монохромазией (Б) и здорового индивида (В).
На палочковой ЭРГ (DA 0,01) и при стимуляции яркой вспышкой (DA 11,0) выраженных аномалий не выявляется ни при одном из этих синдромов колбочковой дисфункции.
Ритмическая ЭРГ 30 Гц (*LA 30 Гц) в обоих случаях не регистрируется; ответ при стимуляции единственной вспышкой в фотопических условиях (LA 3,0) замедленный и слабый, отражающий типичную реакцию S-колбочек.
Обратите внимание, что масштаб шкалы фотопических ЭРГ у двух пациентов отличается от масштаба ЭРГ здорового индивида; так лучше иллюстрируется низкая амплитуда ответа LA 3,0 у S-колбочкового монохромата.
