Заболевание глаз, вызванное вирусом простого герпеса, — наиболее частая инфекционная причина слепоты в развивающихся странах. Около 60% язв роговицы в развивающихся странах обусловлены вирусом простого герпеса (ВПГ), у 10 млн людей во всем мире может развиваться герпетическое заболевание глаз.
а) Вирус простого герпеса (ВПГ). Вирус простого герпеса имеет кубовидную капсулу и линейную двуспиральную молекулу ДНК. Различаются два подтипа: ВПГ-1 и ВПГ-2, которые могут находиться почти во всех ганглиях. ВПГ-1 развивается главным образом в верхней половине тела до талии (в первую очередь лицо, губы и глаза).
ВПГ-2 является причиной приобретенного венерического заболевания (генитальный герпес) и иногда может быть причиной заболевания глаз вследствие контакта с инфицированным секретом при половом контакте или в родах (неонатальный конъюнктивит). Перенос ВПГ облегчается при большой скученности людей и неудовлетворительных гигиенических условиях.
б) Первичное инфицирование. Первичное инфицирование (без первичного вирусного воздействия) происходит, как правило, воздушно-капельным путем, реже при прямом контакте. В течение первых 6 мес. жизни ребенок не восприимчив к инфекции благодаря высокому титру материнских антител в крови.
В некоторых случаях возможно развитие тяжелого генерализованного системного воспаления в неонатальном периоде, при этом ранняя диагностика и правильное лечение (противовирусные препараты внутривенно) имеют решающее значение для снижения смертности и инвалидизации. Древовидные язвы роговицы свидетельствуют о наличии материнских антител.
Большинство случаев заболевания протекают субклинически либо проявляются лишь субфебрилитетом, недомоганием и симптоматикой поражения верхних дыхательных путей. У детей может развиваться блефарит или фолликулярный конъюнктивит, которые, как правило, протекают в легкой форме и проходят самостоятельно.
Лечение, если требуется, может включать в себя мазь с ацикловиром для глаз и/или крем для поврежденных участков кожи и в некоторых случаях противовирусные препараты перорально. К сожалению, нет данных, свидетельствующих о снижении вероятности рецидива при назначении противовирусного лечения на данном этапе заболевания.
в) Рецидивирующая инфекция. Рецидивирование (реактивация при наличии клеточного и гуморального иммунитета) происходит следующим образом.
• После первичного инфицирования вирус проникает в чувствительный ганглий (например, ганглий тройничного нерва), где сохраняется в латентной форме. Это значит, что вирус заключен в ДНК носителя и не может быть уничтожен доступными в настоящее время лекарственными средствами.
• Субклиническая реактивация может происходить периодически при распространении ВПГ (в этот период пациент заразен).
• Клиническая реактивация. Различные стрессовые факторы, такие как лихорадка, гормональные изменения, УФ-излучение, травма и повреждение тройничного нерва могут стать причиной клинической реактивации, когда вирус реплицируется и продвигается по чувствительным аксонам к периферии.
• Характер заболевания зависит от места реактивации, которое может находиться далеко от локализации первичного инфицирования. В течение жизни носителя реактивация инфекции может происходить сотни раз.
• Доля рецидивов офтальмологической патологии после первого эпизода увеличивается на 10% через 1 год и на 50% через 10 лет. Чем больше количество предшествующих атак, тем выше риск рецидива.
• Факторы риска развития тяжелой формы заболевания, при которой происходят частые рецидивы, включают в себя атопические заболевания глаз, детский возраст, иммунодефицит или иммуносупрессию, недоедание, корь и малярию. Некорректное использование местных стероидов может спровоцировать развитие картообразной язвы (см. ниже).
NB! Вирус простого герпеса — инфекция, чаще всего являющаяся причиной заболевания роговицы в развитых странах.
г) Эпителиальный кератит:
1. Клинические проявления. Эпителиальный (древовидный, картообразный) кератит развивается вследствие активной репликации вируса.
• Симптомы. Чувство умеренного дискомфорта, покраснение, светобоязнь, слезотечение и снижение зрения.
• Признаки в порядке появления:
о Снижение остроты зрения.
о Скопление непрозрачных отекших клеток эпителия в виде шероховатого точечного или звездчатого дефекта (рис. 1).
о Десквамация эпителия приводит к образованию изъязвления в виде ветки дерева, локализованного чаще всего центрально (рис. 1). На концах дефекта находятся характерные выпячивания (терминальные луковицы). Основание язвы хорошо окрашивается флуоресцеином.
о Клетки по краю язвы, содержащие вирус, окрашиваются бенгальским розовым, что помогает в дифференциальной диагностике герпетической язвы от других патологических состояний, например, атипической рецидивирующей эрозии роговицы (рис. 1).
о Чувствительность роговицы снижена.
о Неадекватная терапия местными стероидами может привести к прогрессирующему увеличению язвы с картообразной или амебовидной формой (рис. 1).
о После заживления может развиваться нежный субэпителиальный рубец.
о Возможно развитие умеренной реакции со стороны передней камеры глаза.
о Может развиться сопутствующий фолликулярный конъюнктивит (реакция на применение местных противовирусных препаратов).
о Везикулярные поражения века могут соответствовать эпителиальным дефектам.
о ВГД может повышаться. Сначала давление измеряется на непораженном глазу; измерение проводится с использованием одноразовой призмы.
о При последующем заживлении можно обнаружить персистирующие точечные эрозии и неоднородность эпителия, которые спонтанно рассасываются. Их не следует принимать за персистирующую активную инфекцию. Неоднородность эпителия часто является реакцией роговицы на длительное и упорное лечение местными противовирусными препаратами.
о Легкое субэпителиальное помутнение может сохраняться до нескольких недель после полного заживления эпителия (рис. 1). В некоторых случаях возможно развитие нежного субэпителиального рубца, который становится более выраженным с каждым последующим эпизодом заболевания и может в итоге стать причиной снижения зрения.
о Возможен рецидив заболевания после трансплантации роговицы с целью пластики рубца стромы.
• Исследование. Проведение дополнительных исследований, как правило, не требуется, так как диагноз выставляется на основании клинических данных. Культуру можно взять при обработке поверхности язвы. Также возможно проведение ПЦР и иммуногистохимического исследования. При окраске по Гимзу дифференцируются многоядерные гигантские клетки.
Серологические титры ВПГ растут только при первичном инфицировании, они могут подтвердить предыдущую вирусную нагрузку. Этот метод используется в случаях поражения стромы, когда диагноз под сомнением.
• Дифференциальную диагностику древовидной язвы проводят с кератитом при Herpes zoster, заживающей травмой роговицы (псевдодревовидной), акантамебным кератитом, отторжением эпителия при пересадке роговицы, тирозинемией типа II, дефектом при ношении мягких контактных линз и кератопатией при использовании местных препаратов.
Есть данные, что кератопатия в виде ветки дерева может развиваться в ответ на использование поликватерниума-1 (консерванта, который содержится в растворе для контактных линз и слезозаместителях).
2. Лечение. Лечение заболеваний, вызванных ВПГ, состоит в назначении аналогов нуклеозидов (пуриновых или пиримидиновых), которые, объединяясь, формируют аномальную вирусную ДНК. Большинство древовидных язв могут зажить самостоятельно без лечения, но в этом случае васкуляризация будет обширнее, а рубец грубее.
• Местное. Чаще всего используются мазь с 3% ацикловиром или гель с 0,15% ганцикловиром. Оба препарата наносятся 5 раз в день. Трифлу-ридин является альтернативным препаратом, но требует больше инстилляций (до 8 раз в день до момента эпителизации и затем 5 раз в день). Препараты обладают малой токсичностью даже при использовании в течение 60 дней.
Все препараты действуют примерно одинаково: действующее вещество проникает через пораженный вирусом эпителий в строму; в 99% случаев язвы заживают в течение 2 нед. Идоксуридин и видарабин — более старые лекарственные средства, которые обладают меньшей эффективностью и большей токсичностью.
• Очищение язвы возможно в случаях устойчивой инфекции. Поверхность роговицы обрабатывают стерильной целлюлозной губкой или ватным аппликатором. Удаляют эпителий, захватывая 2 мм ткани за границами язвы.
Удаление зараженных клеток защищает подлежащий интактный эпителий от инфекции, а также устраняет антигенные стимулы, способные вызвать воспалительный ответ со стороны стромы. Целесообразно одновременное использование противовирусных препаратов для предотвращения рецидива.
• Признаки токсического поражения лекарственными средствами: поверхностные точечные эрозии, складки эпителия, фолликулярный конъюнктивит и иногда стеноз слезной точки. Отсутствие полноценной эпителизации с одновременным наличием эпителиального дефекта снижает уровень приверженности пациента к лечению вплоть до полного отсутствия комплаинса.
• Пероральная противовирусная терапия (например, ацикловир 200-400 мг 5 раз в день 5-10 дней, фамцикловир или валацикловир) показана пациентам с иммунодефицитом, детям и пациентам с выраженными симптомами. Пероральный прием противовирусных средств является эффективной альтернативой местного лечения, если последнее плохо переносится или в случаях с устойчивой инфекцией.
Новые пероральные препараты обладают лучшей переносимостью и большим интервалом между приемами, но у них пока нет оптимальных режимов дозирования.
• Монотерапия интерфероном не является эффективной в сравнении с противовирусной монотерапией. Но комбинация противовирусного препарата с интерфероном или очищением язвы, по-видимому, ускоряет заживление.
• Кожные проявления лечат кремом с ацикловиром, режим дозирования — 5 раз в день, как и при герпесе губ. В случаях тяжелого течения возможно применение пероральных противовирусных препаратов.
• Циклоплегия, например, гоматропин 1% 1-2 раза в день, по необходимости, для повышения комфорта.
• Профилактику местными антибиотиками рекомендуют некоторые специалисты.
• Контроль ВГД. У пациентов с глаукомой следует избегать применения аналогов простагландинов, так как они могут усилить репликацию вируса и воспаление в целом.
• Местные стероиды могут применяться только в случае развития выраженного дисковидного кератита (см. ниже).
• Медленное выздоровление и частые рецидивы могут свидетельствовать о наличии резистентного вирусного штамма, в таком случае возможно использование альтернативных препаратов. В особенно упорных случаях эффективна комбинация двух местных препаратов с пероральным применением: валацикловира или фамцикловира. Значительно реже резистентность встречается при поражении вирусом ветряной оспы.
NB! При эпителиальном кератите, вызванном вирусом простого герпеса, не следует использовать местные стероидные препараты, так как это может привести к перфорации роговицы.
д) Дисковидный кератит. До настоящего времени вопрос о точной этиологии дисковидного кератита (эндотелиита) остается спорным. В качестве причин дисковидного кератита предполагают поражение ВПГ кератоцитов и эндотелия или развитие в роговице реакции гиперчувствительности на вирусный антиген.
1. Клинические проявления:
• Симптомы. Постепенное снижение зрения в сочетании с появлением радужных кругов при взгляде на источники света. Дискомфорт и покраснение встречаются часто, но проявляются меньшей интенсивностью, чем при поражении только эпителия. Если в анамнезе нет точных данных о предшествующих изъязвлениях, нельзя забывать о возможности маскировки других инфекций, таких как акантамебный или грибковый кератит.
• Признаки:
о В центральной зоне роговицы визуализируется отек стромы, часто с отечностью вышележащего эпителия (рис. 2). Редко поражение локализуется эксцентрично.
о Под отеком можно обнаружить гигантские (гранулематозные) преципитаты (рис. 2).
о В тяжелых случаях образуются складки десцеметовой мембраны.
о В ткани, окружающей отечную строму, выявляют иммунное глубокое стромальное помутнение в форме кольца Вессли, состоящее из комплексов антиген-антитело (рис. 2).
о ВГД может быть повышено.
о Чувствительность роговицы снижена — этот признак позволяет различать эту форму инфекции от других вариантов.
о Заживающие очаги часто имеют вид стромального или субэпителиального помутнения и истончения в форме колец.
о Последующие эпизоды могут приводить к постепенному уплотнению субэпителиального и/или стромального рубца с развитием поверхностной или глубокой васкуляризации.
о Образование рубца в толще стромы при диско-видном кератите может привести к развитию интерстициального кератита.
Рисунок 2. Дисковидный кератит при простом герпесе: (А) эпителиальный и стромальный отеки со складками десцеметовой мембраны; (B) отек стромы; (C) кольцо Вессли; (D) рубец и васкуляризация от предыдущих обострений
2. Лечение. Ниже изложен усредненный подход к лечению, но режим назначения препаратов должен подбираться индивидуально. Тщательный мониторинг и адекватное лечение, в зависимости от тяжести воспаления, имеют решающее значение для минимизации прогрессирования рубцевания. Пациента нужно предупредить о необходимости повтора лечения при первых признаках рецидива.
Многие специалисты считают, что лечение легкого воспаления противовирусными препаратами неоправданно, и рекомендуют устранять такое воспаление только циклоплегическими препаратами.
• Начальное лечение состоит в назначении местных стероидов (1% преднизолон или 0,1% дексаметазон) под прикрытием противовирусных препаратов 4 раза в день. При улучшении состояния частоту применения препаратов постепенно сокращают в течение не менее 4 нед.
Целесообразно использовать стероиды в минимальной концентрации как можно менее продолжительно, чтобы сохранить возможность эффективно контролировать воспаление. Необходимо отслеживать значения ВГД. Для поддержания комфорта при необходимости можно использовать циклоплегию.
• В дальнейшем применение преднизолона 0,5% 1 раз в день является безопасной дозой при прекращении противовирусной терапии. Некоторым пациентам требуется длительное использование (вплоть до нескольких месяцев) слабых стероидных препаратов, таких как флюорометолон 0,1% или лотепреднол 0,2%. Периодические отмены препаратов направлены на полное прекращение лечения.
• При изъязвлении роговицы целесообразно снижение использования стероидных препаратов до минимально возможного при усилении противовирусного режима. Например, использование противовирусного препарата 5 раз в день, а стероидного — 2-3 раза в день, титруя кратность в зависимости от признаков воспаления и активности выбранного препарата. Нелишним будет добавить пероральные противовирусные препараты, хотя их эффективность в подобных случаях не доказана.
• Пероральные гормональные препараты иногда используются при выраженном воспалении стромы в качестве вспомогательного средства для снижения ВГД, повышенного инстилляциями стероида, и/или предотвращения распространения вируса при инфекционном вирусном кератите.
• Использование циклоспорина 0,05% местно помогает при эпителиальных изъязвлениях и для снижения неблагоприятного воздействия местных стероидов, таких как повышение ВГД.
• Сообщается, что диатермия и лазерные методы успешны в борьбе с неоваскуляризацией роговицы и могут улучшить остроту зрения.
е) Стромальный некротический кератит. Считается, что это редкое состояние возникает в результате активной репликации вируса в строме, однако значительную роль играет иммунноопосредованное воспаление. Его трудно отличить от тяжелого дисковидного кератита и целого спектра других заболеваний, например, от нейротрофической кератопатии. Как и при дисковидном кератите, клиническая картина может быть вызвана различными инфекциями.
• Признаки:
о Некроз стромы и ее расплавление, часто с помутнением глубоких слоев стромы (рис. 3).
о Сопутствующий передний увеит с преципитатами, локализующимися под очагами активной стромальной инфильтрации.
о Возможно наличие эпителиального дефекта.
о Часто возникает развитие рубца, васкуляризация и липидная кератопатия.
Рисунок 3. Некротический стромальный кератит с периферической васкуляризацией
• Лечение схоже с лечением тяжелого дисковидного кератита, но обязательно включает в себя пероральные противовирусные препараты в достаточно высоких концентрациях. Также лечение направлено на восстановление целостности эпителия.
ж) Нейротрофическая кератопатия. Нейротрофическая кератопатия вызывается нарушением эпителизации в результате потери чувствительности роговицы и часто усугубляется другими факторами, например, токсическим действием лекарственных средств.
• Признаки:
о Незаживающий дефект эпителия возникает после длительного местного лечения как раннее проявление (рис. 4).
о Строма в области дефекта истончается, становится мутной и приобретает серый оттенок.
о Возможно присоединение вторичной бактериальной или грибковой инфекции.
• Лечение заключается в восстановлении стойких дефектов эпителия. В первую очередь необходимо снизить дозу контролирующих воспаление стероидных препаратов до минимально возможной.
з) Иридоциклит. Герпетический иридоциклит может протекать без признаков активного воспаления роговицы и, как правило, напрямую связан с вирусной активностью. Часто встречается повышение ВГД, связанное с развитием трабекулита. Однако возможно развитие офтальмогипертензии вследствие использования местных стероидов.
Довольно трудно диагностировать этиологию герпетического иридоциклита, особенно в случае отсутствия в анамнезе предшествующего герпетического кератита. Участки атрофии пигментного листка радужки служат важным диагностическим признаком, а при трансиллюминации визуализируются нежные повреждения (рис. 5).
Рисунок 5. Атрофия радужки при герпетическом иридоциклите: (А) характерный вид радужки; (B) трансиллюминация
Методом диагностики является ПЦР-тест образца внутриглазной жидкости передней камеры. Лечение включает в себя использование местных стероидов, иногда прием ацикловира внутрь.
и) Профилактика:
• Длительный прием ацикловира внутрь снижает частоту рецидивов эпителиального и стромального кератитов примерно в 50% случаев и хорошо переносится пациентами. Профилактика необходима пациентам с частыми рецидивами, особенно при двустороннем процессе или при поражении единственного глаза. Обычная дозировка составляет 400 мг ацикловира 2 раза в день, но может быть увеличена, основываясь на лечении системной инфекции вируса простого герпеса.
Задокументирована практика многолетнего использования ацикловира у пациентов с системным поражением. Эффект профилактического приема препарата снижается или даже прекращается при отмене ацикловира. Метаболиты препарата выводятся почками, поэтому необходимо отслеживать их функцию при длительном приеме.
• Валцикловир внутрь (500 мг 1 раз в день) или фамцикловир — альтернативные препараты, которые могут лучше переноситься и требуют меньшей кратности приема, но эффективность которых соизмерима с эффективностью ацикловира.
• Местные препараты. В связи с токсическим действием местных средств на эпителий роговицы при длительной профилактике предпочтение отдается препаратам для приема внутрь. Длительное использование топических препаратов может привести к снижению остроты зрения и стойкому чувству дискомфорта, а в некоторых случаях к развитию аллергической реакции и стенозу слезной точки.
• Вакцинация. Политика терапевтической вакцинации находится на этапе изучения.
NB! Длительное применение ацикловира внутрь в профилактических целях снижает частоту рецидивов эпителиального и стромального кератита.
к) Осложнения:
• Вторичная инфекция. Герпетическое поражение глаз — серьезный предрасполагающий фактор развития микробного кератита.
• Глаукома, развивающаяся вторично по отношению к воспалению или длительному использованию местных стероидов. Может неконтролируемо прогрессировать, особенно при недостаточной прозрачности оптических сред, что не дает возможности должным образом оценить состояние ДЗН. Истончение и искажение роговицы влияет на точность аппланационного и других видов измерения ВГД.
• Катаракта возникает в исходе воспаления или при длительном применении стероидов.
• Атрофия радужки возникает вследствие кератоувеита (рис. 5).
л) Кератопластика. До момента проведения операции часто используется жесткая контактная линза. Рецидив герпетической инфекции на трансплантате и реакция отторжения угрожают жизнеспособности трансплантата роговицы.
• Местные противовирусные препараты, используемые в случае отторжения трансплантата, снижают реактивацию вируса в эпителии, но могут оказывать токсическое действие и снижать скорость эпителизации.
• Профилактический прием ацикловира внутрь (400 мг 2 раза в день) улучшает жизнеспособность трансплантата. Назначается пациентам после сквозной кератопластики при герпетическом поражении глаз и при тяжелой атопии со стороны глаз без герпетического компонента. Продолжительность лечения и терапевтическое дозы не определены. Необходимо провести иммуногистохимическое исследование иссеченной ткани для подтверждения наличия антигенов вируса герпеса.
