а) Патогенез. Грибы — это группа микроорганизмов, которые имеют жесткую клеточную стенку и оформленное ядро с набором хромосом, состоящих из ДНК и РНК.
Грибковый кератит — редкое заболевание в странах с умеренным климатом, однако в тропических и развивающихся странах — основная причина снижения зрения.
Характерно, что при бессимптомном развитии кератит может вызывать тяжелую воспалительную реакцию, вплоть до перфорации роговицы, которая развивается достаточно часто, что в свою очередь приводит к снижению остроты зрения после воспаления. Существует два основных типа грибков, вызывающих воспаление роговицы.
• Дрожжи (род Candida) — овальные одноклеточные организмы, размножающиеся почкованием. Вызывают большую часть грибковых кератитов в странах с умеренным климатом.
• Мицелиальные грибы (роды Fusarium и Aspergillus) — многоклеточные организмы, продуцирующие нитчатые образования, — гифы.
Распространены в тропических странах, но встречаются и в регионах с умеренным климатом. Обычно приводят к развитию агрессивного воспаления.
б) Предрасполагающие факторы. Самые распространенные факторы риска: хронические заболевания переднего отрезка глаза, длительное использование местных стероидных препаратов (часто в сочетании с предшествующей трансплантацией роговицы), использование контактных линз, системный иммунодефицит и сахарный диабет.
Нитчатый кератит может развиваться после травмы глаза, часто незначительной, при повреждении растениями, садовыми или сельскохозяйственными инструментами.
в) Кандидозный кератит и кератит, вызванный мицелиальными грибами:
1. Клинические признаки. Диагностика часто затруднена, и, если нет высокой вероятности грибковой инфекции, изначально предполагается бактериальная этиология.
По клиническим проявлениям невозможно точно различить бактериальную и грибковую инфекции. Например, сателлитные инфильтраты (см. ниже) могут быть вызваны и другими возбудителями.
• Симптомы. Постепенное развитие боли, раздражения, светобоязни, снижение зрения, появление отделяемого.
• Кандидозный кератит:
о Характерно развитие плотного гнойного инфильтрата желтовато-белого цвета.
• Кератит, вызванный мицелиальными грибами:
о Стромальный инфильтрат желтовато-серого цвета с нечеткими краями (рис. 1А).
о Прогрессирующая инфильтрация, часто окруженная отдельными дефектами (рис. 1B).
о Перистые ветвеобразные дефекты или инфильтрат кольцевидной формы (рис. 1C).
о Возможно быстрое развитие воспаления с некрозом и истончением.
о Возбудитель способен проникать сквозь неповрежденную десцеметову мембрану, что может приводить к развитию эндофтальмита без явной перфорации.
Рисунок 1. Грибковый кератит: (А) нитчатый кератит, инфильтрат с нечеткими краями (стрелка) — визуализируется большой эпителиальный дефект и складки десцеметовой мембраны; (B) сателлитные инфильтраты; (C) кольцевидный инфильтрат, гипопион; (D) грибки рода Candida, окрашенные калькофлюором белым
• Дефект эпителия присутствует не всегда и может быть небольшого диаметра.
• Другие признаки: передний увеит, гипопион, преципитаты на эндотелии роговицы, повышение ВГД, склерит и стерильный или инфекционный эндофтальмит.
• Дифференциальная диагностика проводится с бактериальным, герпетическим и акантамебным кератитами. Бактериальная инфекция, особенно вызванная атипичными бактериями, может присутствовать в подострой форме. Необходимо остерегаться развития коинфицирования, в частности, другими видами грибков.
2. Лабораторные исследования. Забор материала для лабораторного исследования необходимо провести до начала противогрибковой терапии.
• Окрашивание:
о Окраска гидроксидом калия (КОН) с последующей прямой микроскопией — быстрый диагностический метод, имеющий высокую чувствительность.
о Окраски по Граму и Гимзе обладают чувствительностью около 50%.
о Другие красители: периодическая кислота Шиффа, калькофлюор белый и серебряный метенамин (рис. 1D).
• Культуру помещают на декстрозный агар Сабуро, хотя большинство грибов могут расти на кровяном агаре или обогащенной среде. Большое значение имеет качественный забор материала со дна язвы. В некоторых лабораториях возможно узнать чувствительность грибков к лекарственным препаратам, однако значимость этих результатов для клинической эффективности терапии сомнительна. Контактные линзы и контейнеры для них тоже отправляются на посев.
• Анализ ПЦР (полимеразная цепная реакция) — это быстрое и высокочувствительное исследование (чувствительность до 90%) является анализом выбора в настоящее время. Перед соскобом необходимо уточнить состав тампонов для взятия материала, так как калийсодержащие тампоны могут ингибировать активность полимеразы.
• Биопсия роговицы показана при подозрении на грибковую этиологию кератита при отсутствии эффекта от лечения в течение 3-4 дней или при негативном результате посева в течение 1 нед. Иссекается лоскут шириной 2-3 мм, аналогичный склеральному лоскуту при трабекулэктомии. Мицелиальные грибы обычно размножаются поверхностнее десцеметовой мембраны, поэтому может потребоваться образец глубоких слоев стромы. Выделенный лоскут отправляется в лабораторию для посева и гистопатологического исследования.
• Парацентез роговицы рекомендуется в случаях повышенной резистетности с развитием эндотелиального экссудата, так как грибы могут проникать в эндотелий.
• Конфокальная микроскопия может позволить идентифицировать возбудителя in vivo, но является малодоступной.
3. Лечение. Восстановление тканей может идти медленнее, чем при бактериальном кератите.
• Основные меры такие же, как при бактериальном кератите, но обычно требуется госпитализация.
• Удаление эпителия в области поражения для облегчения проникновения противогрибковых препаратов. Также следует периодически удалять шпателем слизь и некротические ткани.
• Местные противогрибковые препараты назначаются с интервалом в 1 ч в первые 48 ч, далее частота инстилляций уменьшается по мере стихания процесса.
о При кандидозной инфекции назначается амфотерицин В 0,15% или эконазол 1% (возможно назначение натамицина 5%, флюконазола 2%, клотримазола 1% и вориконазола 1-2%).
о При кератите, вызванном мицелиальными грибами, препаратом выбора являются натамицин 5% или эконазол 1% (как альтернатива: амфотерицин В 0,15%, миконазол 1% и вориконазол 1-2%).
о Доступно также несколько других вариантов.
• Антибиотики широкого спектра действия могут быть назначены для лечения или предотвращения присоединения бактериальной инфекции.
• Циклоплегия, как при бактериальном кератите.
• Субконъюнктивальное введение флюконазола при тяжелом течении заболевания.
• Системные противогрибковые препараты применяют при кератите с тяжелым течением, при расположении очагов недалеко от лимба и при подозрении на эндофтальмит. Варианты назначений: вориконазол 400 мг 2 раза в первый день, затем 200 мг 2 раза в день; итраконазол 200 мг 1 раз в день с последующим снижением дозировки до 100 мг 1 раз в день; флюконазол 200 мг 2 раза в день.
• Тетрациклины (например, доксициклин 100 мг 2 раза в день) назначаются при выраженном истончении роговицы. Обладают антиколлагеназным эффектом.
• При перфорации или угрозе перфорации назначается то же лечение, что и при бактериальном кератите.
• Поверхностная кератэктомия эффективна при удалении объемного инфильтрата или дефекта.
• Терапевтическая кератопластика (проникающая или глубокая передняя ламеллярная) применяется в случаях неэффективности медикаментозной терапии или при развитии перфорации.
• Промывание передней камеры. Инъекция противогрибкового препарата в переднюю камеру применяется в случаях плохого ответа на лечение со стабильным инфильтратом роговицы, но прогрессирующей эндотелиальными изменениями.
г) Микроспородиальный кератит. Микроспоридия (тип Microspora) — облигатный внутриклеточный одноклеточный паразит, ранее считавшийся простейшим, а теперь относящийся к грибам. До появления синдрома приобретенного иммунодефицита человека (СПИД) микроспоридия была редким возбудителем заболевания у человека.
Наиболее частое проявление генерализованной инфекции — энтерит, а наиболее частое проявление инфекции со стороны органа зрения — кератоконъюнктивит.
1. Диагностика:
• Признаки:
о Двусторонний хронический точечный эпителиальный кератит (рис. 2А).
о Медленно прогрессирующий глубокий стромальный односторонний кератит, иногда может развиваться у пациентов с нормальным иммунитетом (рис. 2B).
о Склерокератит и эндофтальмит развиваются редко.
• Биопсия — характерные споры и внутриклеточные паразиты.
• ПЦР соскоба роговицы имеет достаточно низкую чувствительность.
• Медикаментозная терапия патологии эпителия — местное назначение фумагиллина. Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ), применяемая в отношении СПИДа, способствует устранению микроспор. При лечении стромального поражения используют местный препарат фумангиллин и перорально альбендазол 400 мг 1 раз в день в течение 2 нед., повторный курс через 2 нед.
Пациенты должны находиться под наблюдением в связи с гепатотоксичностью препарата. У пациентов со сниженным иммунитетом микроспоридии сложно поддаются эрадикации, иногда требуется длительное лечение фумангиллином.
• Кератопластика может быть показана, однако при рецидиве заболевания может поражаться периферия трансплантата. Криотерапия остаточной ткани снижает риск развития рецидива.
