Глаза при недержании пигмента - синдроме Блоха-Сульцбергера
Недержание пигмента (НП) — редкое Х-сцепленное доминантное заболевание, поражающее кожу, кости, зубы, центральную нервную систему и глаза, обычно приводящее к внутриутробной гибели плодов мужского пола, что приводит к значительному преобладанию заболевания у женщин. Характерные изменения кожи проявляются сразу после рождения в виде линейных буллезных высыпаний преимущественно на конечностях. Буллы постепенно рассасываются и на их месте остаются линии патологической пигментации.
Наиболее часто патологические изменения со стороны глаз включают амблиопию, косоглазие, нистагм, атрофию зрительных нервов и изменения на сетчатке. Изменения сетчатки вызывают выраженные зрительные нарушения, выявляемые при НП. Поражение роговицы включает воронковидный (вихревой) эпителиальный кератит с эпителиальными микрокистами, умеренные помутнения в средних слоях роговицы и субэпителиальные помутнения роговицы в передних слоях стромы.
Наиболее тяжелым осложнением является отслойка сетчатки, которая может приводить к выраженным зрительным нарушениям. Чаще встречаются ретиноваскулярные изменения, включающие извитость сосудов сетчатки, запустелость капилляров и периферические артериовенозные шунты. Они наиболее выражены на периферии в височной области и могут сопровождаться неоваскуляризацией сетчатки. При флюоресцентной ангиографии выявляются неперфузируемые участки на периферии височной области.
При отсутствии лечения неоваскуляризации сетчатки может развиться тракционная отслойка сетчатки. Офтальмолог должен регулярно осматривать больных женщин сразу после установления диагноза и в течение периода детства для выявления случаев с неперфузируемыми зонами сетчатки, требующих проведения лечения, что обычно происходит в первые 2-3 года жизни. Мы проводим осмотр сетчатки у пораженных младенцев каждые два месяца на первом году жизни, в затем, при отсутствии патологических изменений, каждые четыре месяца в следующие 12 месяцев и затем один раз в шесть месяцев.
Если выявляется какая-либо патология или осмотр периферии сетчатки затруднен, показан осмотр под наркозом. Для документации (фиксирования) отсутствия перфузии на периферии сетчатки и неоваскуляризации мы комбинируем фоторегистрацию камерой RETCAM с выполнением флюоресцентной ангиографии. Лазерное лечение показано при значительном числе неперфузируемых капилляров. Развивающаяся отслойка сетчатки сложна в лечении и имеет неблагоприятный зрительный (визуальный) исход. Она редко бывает двусторонней.
У пациентов с недержаним пигмента (НП) часто встречаются косоглазие, рефракционные нарушения и амблиопия и обращения в клинику для осмотра сетчатки дают возможность исследовать зрительное поведение, рефракцию, положение глаз и, если необходимо, провести лечение амблиопии.
Молекулярная генетика и патогенез недержания пигмента (НП). Недержание пигмента (НП) вызывается мутацией убиквитарно экспрессируемого гена, NEMO (NF-kB — основной модулятор). Белок NEMO компонент регуляторного киназного комплекса 1кВ (IKK), центральный активатор транскрипционного сигнального пути NF-kB. При НП мутация, приводящая к потере функции NEMO, приводит к клеточному апоптозу в ответ на действия ФНО-а.
Повторяющаяся геномная делеция в гене NEMO составляет до 90% всех мутаций. Эта делеция ограничена 4 и 10 экзонами (NEMO Δ4-10) и аннулирует (блокирует) функцию белка. Остальные мутации представляют собой небольшие дупликации, замещения и делеции. Большинство мутаций гена NEMO вызывают преждевременное укорочение белка, который выключает функционирование белка NEMO, вызывая тем самым гибель клетки. Экспрессионный анализ человеческого и мышиного генов NEMO/nemo показал, что ген активизируется в ранний период эмбриогенеза и экспрессируется убиквитарно, что предполагает его витальную роль в эмбриональном и постнатальном развитии.
Независимо от мутации, вызывающей недержание пигмента (НП), инактивация Х-хромосомы может регулировать тяжесть заболевания у женщин и быть причиной некоторых вариантов фенотипа. Некоторые женщины являются носителями обычной делеции, но являются клинически здоровыми, что, как предполагается, связано с очень ранним началом отбора мутантных клеток в пренатальном развитии, как и показано на моделях мышей, у выживших самок которых с геном пето +/- установлен значимый сдвиг инактивации Х-хромосомы. Хотя инактивация Х-хромосомы может давать изменчивость женского фенотипа, нельзя исключить роль (влияние) гена-модификатора. У мужского пола инактивации Х-хромосомы не происходит, и большинство мутаций гена NEMO детальны, так как они прекращают активацию сигнального пути NF-кВ, делают клетки предрасположенными к ФНО-а-индуцированному апоптозу, что также показано у самцов мышей с молчащим геном пето.
Менее вредоносные мутации могут повысить выживаемость мужчин и дают фенотип по типу эктодермальной дисплазии с синдромом иммунодефицита. У женщин с НП в отличие от мужчин типичные поражения кожи, зубов и глаз редки. В настоящее время у всех носителей обычная делеция в гене NEMO А4-10, как правило, связана с мужской антенатальной (внутриутробной) смертностью. Выживание одного пациента можно объяснить наличием у него кариотипа 47, XXY и искаженной инактивацией Х-хромосомы.
У трех других пациентов был нормальный кариотип 46, XY как дикого типа, так и с копиями делеций в гене NEMO, и таким образом они представляют собой соматический мозаицизм для обычной мутации: они приобретают делецию на постзиготной стадии. Таким образом существует три механизма для выживания лиц мужского пола у носителей мутации гена NEMO: легкая мутация, кариотип 47, XXY и соматический мозаицизм.
Недержание (инконтиненция) пигмента:
(А) Характерные буллезные изменения кожи с преимущественным поражением конечностей.
(Б) Буллы постепенно рассасываются, оставляя линейный участок пигменатции.
(В, Г) Характерна ретиноваскулярная патология, включающая (В) извитость сосудов сетчатки и (Г) запустевание капилляров в височной области сетчатки.
(Д) Флюоресцентная англиграфия глазного дна (ФАГ) на второй минуте видно отсутствие перфузии периферии сетчатки с неоваскуляризацией.
(E) Preretinal (цветное изображение глазного дна (Fi) и ФАГ (Fii)) и состояние после лазерноо лечения (Fiii) неперфузируемой периферии сетчатки non-perfusion.
(Ж) Отслойка сетчатки.
