Болезнь Норри (Norrie) у ребенка - причины, клиника, диагностика, лечение
Болезнь Норри — сцепленное с Х-хромосомой рецессивное заболевание; все пораженные — мужчины, слепые от рождения или с раннего детства. 25% пораженных страдают задержкой развития; у трети позже развивается нейросенсорная тугоухость. Более значимый системный фенотип выявляется у пациентов с большой хромосомной делецией локуса, окружающий ген болезни Норри.
Глазные проявления включают двусторонние катаракты, двусторонние складки сетчатки, отслойку сетчатки, кровоизлияния в стекловидное тело и двустороннюю витреоретинальную дисплазию. Отслойка сетчатки обычно развивается рано и может быть выявлена при ультрасонографии in utero. В большинстве случаев заболевание прогрессирует с образованием выраженных витреоретинальных конгломератов и развитием двусторонней слепоты.
Может развиваться закрытоугольная глаукома; наилучшим лечением является выполнение ленсэктомии. Поздние признаки включают помутнения роговицы, лентовидную кератопатию и фтизис глазного яблока.
У женщин-носителей изменений со стороны глаз обычно не выявляется, данные электроретинографии (ЭРГ) в норме. Имеется сообщение о больной женщине, рожденной матерью-носителем, у которой были выявлены ретролентальное образование в правом глазу и складки сетчатки с тракционной отслойкой сетчатки на левом глазу. Молекулярно-генетическое исследование подтвердило гетерозиготный характер манифестации. Был выявлен сдвиг инактивации Х-хромосомы лимфоцитов в периферической крови, что подтверждает неслучайный характер инактивации чаще встречаемый в норме, чем при мутантных Х-хромосомах.
Описана женщина с болезнью Норри с Х-аутосомной транслокацией.
Патогистологическое исследование витреоретинального биоптата подтверждает задержку нормального развития сетчатки между третьим и пятым месяцами гестации, но в глазах 11 недельного плода (абортивный материал) с болезнью Норри не выявлено первичной нейроэктодермальной аномалии развития сетчатки, что предполагает более позднее развитие заболевания, вероятно связанного с аномалией развития сосудов сетчатки.
Молекулярная генетика и патогенез болезни Норри. Обнаружены более 100 мутаций, связанных с геном болезни Норри — NDP. Ген экспрессируется в слое нервных волокон сетчатки, в головном мозге, а также в спиральном ганглии и сосудистой полоске (stria vascularis) улитки внутреннего уха. Кодируемый геном белок норрин — компонент сигнального пути Wnt — ключевого регулятора различных стадий развития глаза, включая устройство областей сетчатки, поддержание стволовых клеток, васкулогенез сетчатки, образование цилиарного тела, развитие роговицы и хрусталика.
Сигнальный путь Wnt важен в развитии сетчатки: отсутствие его контроля может приводить к другим заболеваниям сетчатки, включая семейную экссудативную витреоретинопатию, синдром остеопороза ипсевдоглиомы, и болезнь Норри. Связь болезни Норри с периферическими сосудистыми заболеваниями доказывает роль гена белка норрина в экстраокулярном ангиогенезе.
Выявление гена болезни Норри позволяет выявлять носителей и проводить пренатальную диагностику. Болезнь Норри может быть связана с хромосомными делециями, захватывающими локус с геном NDP, смежные моноаминоксидазные гены МАОА и МАОВ и добавочный генетический материал. У детей с такими делециями более выраженный («атипичный») фенотип. В дополнение к характеристике дисплазии сетчатки, «атипичные» фенотипы могут включать: выраженные проблемы с запоминанием, непроизвольные движения, атонические приступы, гипертонические кризы и гипогонадизм.
Мутации в гене болезни Норри, могут предрасполагать к другому редкому витреоретинальному заболеванию — Х-сцепленной семейной экссудативной витреоретинопатии.
Болезнь Коатса может быть связана с соматической мутацией в гене NDP только в сетчатке пораженного глаза; соматические мутации приводят к недостаточности белка норрина с последующей аномалией развития сосудов сетчатки — отличительным признаком болезни Коатса.
Роль гена NDP при ретинопатии недоношенных противоречива. Некоторые исследования методом случай-контроль подтверждают, что варианты последовательности в гене NDP могут предрасполагать к пятой стадии ретинопатии недоношенных; другие исследования этого не подтверждают. Противоречия не удастся разрешить, пока не будут проведены большие исследования.
У нокаут-NDP моделей мышей схожий глазной фенотип с людьми, с фиброзными конгломератами в витреальной полости, дезорганизацией ганглиозных клеток сетчатки и спорадической дегенерацией других типов клеток сетчатки. На девятый день после родов сосудистая сеть сетчатки патологически изменена с аномальными сосудами во внутренних слоях сетчатки и несколькими сосудами в наружных слоях сетчатки. Это является еще одним доказательством беспорядочного развития сосудов сетчатки, что является основной причиной отслойки сетчатки при болезни Норри.
Как у людей, так и у мышей отмечается прогрессивная потеря слуха, ведущая к полной глухоте с аномальной сосудистой сетью и возможной потерей (исчезновением) сосудов в сосудистой полоске (stria vascularis) (основные сосуды улитки), подтверждая тем самым важнейшую функцию белка норрина в регуляции взаимодействия (связи) улитки и ее сосудов.
Болезнь Норри:
(А) Задние синехии, мелкая передняя камера и ретролентальный белый конгломерат.
(Б) У брата пациента на рисунке (А) виден васкуляризированный белый ретролентальный конгломерат.
(В, Г) Мелкие передние камеры и корнео-лентальные контакты.
