Для всестороннего анализа врожденных аномалий диска зрительного нерва требуется знание офтальмоскопических изменений, сопутствующих проявлений, патогенеза и дополнительных методов исследования, показанных при каждой аномалии. Описаны новые сочетания глазных и системных проявлений, появились теории патогенеза многих аномалий диска зрительного нерва. Дальнейшее подразделение экскаваций диска зрительного нерва, ранее объединявшихся в группу колобоматозных дефектов, улучшило наши возможности предварительной диагностики сопутствующих аномалий центральной нервной системы (ЦНС) на основе изменений диска зрительного нерва. Лучевые методы исследования высокого разрешения позволили повысить качество диагностики скрытых аномалий развития нервной системы и эндокринологических нарушений, сопутствующих аномалиям ЦНС.
При ведении пациентов с врожденными аномалиями диска зрительного нерва полезны четыре правила:
1. Двусторонние аномалии диска зрительного нерва у детей проявляются в младенческом возрасте низкой остротой зрения и нистагмом; односторонние аномалии проявляются в дошкольном возрасте сенсорной эзотропией.
2. У пациентов с мальформациями диска зрительного нерва часто встречаются мальформации ЦНС:
а. Диски маленького размера связаны с мальформациями полушарий мозга, воронки гипофиза и срединных интракраниальных структур (например прозрачной перегородки, мозолистого тела).
б. Крупные диски зрительного нерва (например, типа «утреннего сияния») связаны с транссфеноидальными базальными энцефалоцеле.
в. Колобоматозные диски зрительного нерва связаны с системными аномалиями и входят в различные синдромы.
3. Любые структурные аномалии глаз, сопровождающиеся снижением остроты зрения у младенца, могут вызвать развитие амблиопии. Ребенку с асимметричными аномалиями диска зрительного нерва и снижением зрения показана окклюзионная терапия.
4. При выявлении четко отграниченной инфрапапиллярной V-образной/в форме языка зоны хориоретинальной депигментации в сочетании с аномалией диска зрительного нерва следует искать транссфеноидальное энцефалоцеле.
Гипоплазия диска зрительного нерва — безусловно наиболее часто встречающаяся аномалия диска зрительного нерва (ДЗН), с которой сталкиваются врачи-офтальмологи многих стран. Раньше многие случаи оставались недиагностированными или же ошибочно диагностировались как врожденная атрофия зрительного нерва. В последние годы отмечается увеличение частоты гипоплазии зрительного нерва, отчасти это вызвано увеличением количества случаев злоупотребления родителями алкоголем и наркотиками.
Тератогенные агенты и системные расстройства, связанные с гипоплазией зрительного нерва перечислены в таблице ниже.
При офтальмоскопии гипоплазия зрительного нерва выглядит как аномалия мелкого диска зрительного нерва, розового, серого или белесоватого цвета, часто окруженного желтоватым крапчатым перипапиллярным пояском, отграниченным кольцом усиленной или ослабленной пигментации (симптом «двойного кольца»). Часто наблюдается извитость крупных вен сетчатки, что может помочь диагностике.
Гистологически при гипоплазии зрительного нерва наблюдается сниженное количество аксонов зрительного нерва при нормальном состоянии мезодермальных элементов и глиальной поддерживающей ткани. Картина двойного кольца формируется нормальной границей склеры и решетчатой пластинки, соответствующей наружному кольцу, и патологически растянутыми сетчаткой и пигментным эпителием над наружной частью решетчатой пластинки, соответствующими внутреннему кольцу.
Острота зрения при гипоплазии зрительного нерва варьирует от logMAR0,0 (6/6, 20/20,1,0) до отсутствия световосприятия, с локальными дефектами поля зрения, часто с генерализованным сужением. Поскольку острота зрения определяется преимущественно сохранностью нервных волокон папилломакулярного пучка, она не обязательно коррелирует с размером диска. Существует прочная связь астигматизма с гипоплазией зрительного нерва.
У амблиопичных глаз размеры диска зрительного нерва и передне-задний размер меньше по сравнению с парным глазом; это указывает на то, что нарушение зрения при амблиопии может быть вызвано гипоплазией зрительного нерва и относительным (относительно парного глаза) микрофтальмом. Это может быть следствием того, что амблиопия коррелирует с дальнозоркостью и анизометропией, но при измерении передне-заднего размера было установлено, что площадь диска зрительного нерва глаз с дальнозоркостью и косоглазием при наличии амблиопии или без нее была значительно меньше по сравнению с дальнозоркими глазами без амблиопии или эзотропии.
За исключением случаев развития односторонней амблиопии, острота зрения остается стабильной на протяжении всей жизни. Однако у детей с врожденными супраселлярными опухолями развивается легкая гипоплазия зрительного нерва. В таких случаях может формироваться вводящая в заблуждение клиническая картина приобретенного ухудшения зрения у ребенка с гипоплазией зрительного нерва.
Варианты гипоплазии зрительного нерва.
(А) Симптом двойного кольца.
(Б) С врожденной пигментацией диска зрительного нерва.
(В) Сосудистая оболочка и пигментный эпителий сетчатки скрывает височный край диска зрительного нерва.
(Г) Симптом двойного кольца напоминает нормальный диск зрительного нерва, несмотря на отсутствие световосприятия.
Гипоплазия зрительного нерва часто сопутствует аномалиям ЦНС. Септо-оптическая дисплазия (синдром de Morsier) представляет собой сочетание недоразвития передних зрительных путей, отсутствия прозрачной перегородки и истончения или агенезии мозолистого тела; эти аномалии могут сопутствовать гипофизарному нанизму. Может наблюдаться изолированная недостаточность соматотропина, тиротропина, кортикотропина или антидиуретического гормона. В результате могут развиться гипотиреоз, пангипопитуитаризм, несахарный диабет и гиперпролактинемия. В младшем возрасте недостаточность соматотропного гормона может клинически не проявляться, поскольку высокие уровни пролактина стимулируют нормальный рост. У детей с гипопитуитаризмом может наблюдаться преждевременное или позднее половое созревание.
Субклинический гипопитуитаризм может манифестировать как острая надпочечниковая недостаточность после проведения общей анестезии. Детям с гипоплазией зрительного нерва, вероятно, следует проводить периоперационную терапию кортикостероидами.
У младенца с гипоплазией зрительного нерва желтуха новорожденных в анамнезе свидетельствует о врожденном гипопитуитаризме, а гипогликемия или судорожные припадки в неонатальном периоде указывают на врожденный пангипопитуитаризм. Вследствие трудностей определения нормальных уровней соматотропного гормона, подверженных суточным колебаниям, большинство пациентов с гипоплазией зрительного нерва наблюдаются клинически, а при задержке роста проходят биохимическое обследование. Однако если на МРТ выявляется эктопия задней доли гипофиза или если в анамнезе присутствует желтуха новорожденных или гипогликемия в неонатальном периоде, вероятна недостаточность гормонов гипофиза и показано более глубокое эндокринологическое обследование.
У детей с септо-оптической дисплазией и недостаточностью кортикотропина отмечается высокий риск внезапной смерти при повышении температуры тела, что может быть обусловлено нарушением способности увеличивать секрецию кортикотропина в ответ на инфекцию. У таких пациентов может также присутствовать несахарный диабет, усиливающий дегидратацию и ускоряющий развитие шока. В некоторых слуаях также отмечаются нарушения гипоталамической терморегуляции, проявляющиеся пониженной температурой тела в периоды здоровья и высокой температурой тела во время болезни; обычно в анамнезе отмечаются частые госпитализации по поводу вирусных заболеваний, которые могут провоцировать гипогликемию, дегидратацию, гипотензию или лихорадку неясной этиологии.
Поскольку основной угрозой жизни детей с септо-оптической дисплазией является недостаточность кортикотропина, дети с клинической картиной (анамнестическая гипогликемия, дегидратация или гипотермия) или рентгенологическими признаками (отсутствие воронки гипофиза с эктопией задней доли гипофиза или без таковой) недостаточности гипофизарных гормонов должны пройти полное исследование гормональной функции передней доли гипофиза, в том числе провокационный тест на кортизол сыворотки, и обследование для исключения несахарного диабета.
При помощи МРТ у пациентов с гипоплазией зрительного нерва выявляются мальформации ЦНС. МРТ позволяет получать изображения с высоким разрешением в различных плоскостях, что обеспечивает визуализацию передних зрительных путей как четких, хорошо различимых структур. На корональных и сагиттальных Т1-взвешенных томограммах выявляется истончение и уменьшение в размерах соответствующего прехиазмального интракраниального зрительного нерва. На корональных Т1-взвешенных томограммах при двусторонней гипоплазии зрительного нерва определяется диффузное истончение зрительной хиазмы, а при односторонней гипоплазии зрительного нерва — локальное истончение или отсутствие половины хиазмы, соответствующей недоразвитому зрительному нерву. При МРТ может выявляться уменьшение размера интракраниальной части зрительного нерва, сопровождающееся другими признаками септо-оптической дисплазии, что способствует диагностике.
Аномалии полушарий мозга выявляются примерно у 45% пациентов с гипоплазией зрительного нерва. Они могут представлять собой аномалии миграции нейронов полушарий (например шизенцефалию, кортикальную гетеротопию), внутриутробные или перинатальные повреждения полушарий (например перивентрикулярную лейкомаляцию, энцефаломаляцию). Признаки перинатального поражения воронки гипофиза (видимые при МРТ как эктопия задней доли гипофиза) выявляются приблизительно у 15% пациентов с гипоплазией зрительного нерва. В норме на Т1-взвешенной томограмме гипофиз выглядит ярким из-за строения содержащихся в нем везикул. При эктопии задней доли на МРТ выявляется отсутствие нормальной яркой задней доли и воронки гипофиза и яркое пятно эктопической задней доли там, где в норме локализуется верхняя часть воронки.
При гипоплазии зрительного нерва эктопия задней доли гипофиза обычно сопровождается недостаточностью гормонов передней доли гипофиза; аномалии полушарий головного мозга являются прогностическим фактором дефектов развития нервной системы. Отсутствие прозрачной перегородки не предполагает дефектов нервного развития или недостаточности гормонов гипофиза. Уменьшение или агенезия мозолистого тела является прогностическим фактором нарушений нервного развития, поскольку оно сопровождается аномалиями полушарий головного мозга. Выявление односторонней гипоплазии зрительного нерва не исключает сопутствующих интракраниальных мальформаций.26 Следовательно, детям с гипоплазией зрительного нерва для получения прогностически важной информации показано МРТ.
а) Сегментарная гипоплазия зрительного нерва. Встречаются сегментарные формы гипоплазии зрительного нерва. У некоторых детей, рожденных матерями с инсулинзависимым сахарным диабетом, наблюдается «верхняя сегментарная гипоплазия зрительного нерва» («superior segmental optic hypoplasia», SSOH), сопровождающаяся дефектами нижней половины поля зрения. Верхняя сегментарная гипоплазия зрительного нерва обычно является изолированной аномалией, заболеваемость составляет приблизительно 8%. Отличия дефектов нижней половины поля зрения при верхней сегментарной гипоплазии зрительного нерва от проявлений дефектов пучка нервных волокон, вероятно, обусловлены локальными аномалиями развития сетчатки.
Верхняя сегментарная гипоплазия зрительного нерва также встречается и у пациентов, матери которых не страдали сахарным диабетом; следовательно, это состояние не специфично для диабета матери. Механизм влияния инсулинзависимого сахарного диабета на развитие ганглиозных клеток верхних отделов сетчатки на ранних сроках гестации остается невыясненным. При отсутствии у мышей рецепторов к протеинам наведения подкласса EphB (EphB receptor guidance proteins) наблюдаются дефекты наведения аксонов дорсальной или верхней половины сетчатки, этим может объясняться сегментарная гипоплазия.
Врожденные аномалии сетчатки, зрительного нерва, хиазмы, зрительного тракта и ретрогеникулярных путей сопровождаются сегментарной гипоплазией соответствующих порций зрительного нерва. Гипоплазия хиазмы вызывает локальную утрату слоя нервных волокон носовых и височных квадрантов и гипоплазию соответствующих порций зрительного нерва. «Гомонимная гемиоптическая гипоплазия» — асимметричная форма сегментарной гипоплазии зрительного нерва, наблюдаемая у пациентов с врожденными односторонними аномалиями постхиазмальных афферентных зрительных путей. При поражении полушарий наблюдается гипоплазия носовой и височной части контралатерального диска зрительного нерва и утрата соответствующей области слоя нервных волокон. Диск может пересекать центральная горизонтальная зона побледнения.
Ипсилатеральный диск зрительного нерва может иметь нормальные размеры, также может наблюдаться его гипоплазия. Гомонимная гемиоптическая гипоплазия развивается вследствие транссинаптической дегенерации зрительного пути, которая обычно наблюдается при врожденных аномалиях полушарий мозга. Врожденные супраселлярные опухоли изредка вызывают развитие экскавации типа горизонтального «галстука-бабочки», сопровождающейся селективной потерей слоя нервных волокон носовых и височных квадрантов.
Шизенцефалия левого полушария головного мозга
а - Пирамида недостаточности гормонов гипофиза при гипоплазии зрительного нерва.
GH—growth hormone, соматотропин; TSH—thyroid stimulating hormone, тиреотропин;
АСТН — adrenocorticotrophic hormone, кортикотропин; ADH — anti-diuretic hormone, антидиуретический гормон.
б - Гипоплазия зрительного нерва.
На коронапьной МР-томограмме определяется отсутствие прозрачной перегородки, нормальный правый зрительный нерв и гипоплазия левого зрительного нерва.
Эктопия задней доли гипофиза.
(А) Нормальные воронка и задняя доля гипофиза.
(Б) Отсутствие воронки и задней доли гипофиза; эктопическая задняя доля гипофиза прилежит к зрительной хиазме.
б) Перивентрикулярная лейкомаляция и гипоплазия зрительного нерва. Перивентрикулярная лейкомаляция вызывает развитие другой формы гипоплазии зрительного нерва. При перивентрикулярной лейкомаляции могут наблюдаться аномально крупная экскавация диска зрительного нерва и тонкий нейроретинальный поясок при нормальных размерах диска зрительного нерва. Эти особенности вызваны внутриутробным поражением зрительной лучистости и последующей ретроградной дегенерацией ретиногеникулярных аксонов уже после формирования склеральных каналов нормального диаметра.
Крупные экскавации диска зрительного нерва могут симулировать глаукому, но недоношенность в анамнезе, нормальное внутриглазное давление и характерные симметричные дефекты нижних квадрантов полей зрения помогают дифференцировать перивентрикулярную лейкомаляцию от глаукомы. Вероятно, это состояние является формой сегментарной гипоплазии зрительного нерва, хотя некоторые авторы из-за нормального диаметра ДЗН считают его пренатальной формой атрофии зрительного нерва.
в) Эмбриогенез гипоплазии зрительного нерва. По меньшей мере, два механизма принимают участие в эмбриогенезе гипоплазии зрительного нерва:
1. Первичный дефект дифференцировки ганглиозных клеток сетчатки на стадии эмбрионального развития 13-15 мм (4-6 недель гестации).
2. Недостаточность молекул наведения аксонов в зоне диска зрительного нерва.
Нетрин-1 является молекулой наведения аксонов, экспрессируемой нейроэпителиальными клетками формирующегося диска зрительного нерва. Ганглиозные клетки сетчатки in vitro реагируют на нетрин-1 как на молекулу наведения. У мышей с таргетированной делецией гена нетрина-1 наблюдается нарушение наведения аксонов в зоне диска зрительного нерва. Отростки ганглиозных клеток сетчатки не входят в зрительный нерв, в результате чего развивается гипоплазия зрительного нерва. Отсутствие нетрина-1 также вызывает аномалии других отделов ЦНС (агенезия мозолистого тела и дефекты аксонального наведения гипоталамуса).
После изучения сроков развития поражений ЦНС был сделан вывод о том, что гипоплазия зрительного нерва может быть вызвана внутриутробной энцефалокластной деструкцией нормально развитых структур, или же представлять собой первичный дефект развития аксонов. У эмбрионов человека Provis et al. наблюдали максимальное количество аксонов зрительного нерва — 3,7 миллионов — на 16-17 неделе гестации, после чего к 31 неделе гестации их количество уменьшалось до 1,1 миллиона. Вероятно, при такой массовой апоптотической гибели излишних аксонов формируется нормальная функциональная топография зрительных путей. Токсические воздействия или повреждение ЦНС могут усиливать процесс элиминации лишних аксонов зрительных путей. Сочетание гипоплазии зрительного нерва и перивентрикулярной лейкомаляции невозможно объяснить недостаточностью молекул наведения аксонов диска зрительного нерва. Следовательно, некоторые формы гипоплазии зрительного нерва развиваются вследствие ретроградной транссинаптической дегенерации.
Случаи развития гипоплазии зрительного нерва у сиблингов наблюдаются редко, следующий по возрасту сиблинг ребенка с гипоплазией зрительного нерва имеет невысокий дополнительный риск развития заболевания. В настоящее время не описано генетических мутаций генов нетрина-1 и DCC человека; у двух сиблингов с гипоплазией зрительного нерва, отсутствием мозолистого тела и гипоплазией гипофиза идентифицированы гомозиготные мутации гена HESX1. Еще пять мутаций HESX1 наблюдались у детей со спорадическим поражением гипофиза и септооптической дисплазией, они вызывали изменения ДНК-связывающего региона кодируемого протеина, что, предположительно, вызывает утрату его функции. Исследования гомеобокс-генов, имеющих аналогичные HESX1 паттерны экспрессии, например Six3 и Six6, вероятно, позволят выявить и другие гены, ответственные за развитие как спорадической, так и семейной септооптической дисплазии. У пациентов с мутациями гена РАХ6 гипоплазия зрительного нерва может сопутствовать другим глазным мальформациям.
Сегментарная гипоплазия зрительного нерва.
(А) «Колобома» макулярной области вызывает селективный дефект нервных волокон височного квадранта и соответствующую ему гипоплазию височной части диска зрительного нерва.
(Б) Ахиазмия. На левом глазу видна горизонтальная полоса гипоплазии с сохранением верхнего и нижнего полюсов диска зрительного нерва.
Верхняя сегментарная гипоплазия зрительного нерва.
(А) Правый диск зрительного нерва. Сосуды выходят из верхней части диска, диск относительно бледный,
наблюдается верхний перипапиллярный серп и селективная утрата слоя нервных волокон верхних квадрантов.
(Б) При периметрии определяется характерный дефект, соответствующий нижней половине поля зрения.
Перивентрикулярная лейкомаляция:
(А) Увеличенные экскавации дисков зрительных нервов, нейроретинальный поясок в верхней части тоньше, чем в нижней.
(Б) Характерные дефекты полей зрения. (В) На МРТ выявляются первичные изменения, захватывающие зрительную лучистость.
