Сахарный диабет (СД) является одной из наиболее значимых проблем для системы здравоохранения во всем мире. Распространенность СД неуклонно растет, особенно среди взрослого трудоспособного населения.
Данные статистики свидетельствуют, что примерно у половины пациентов с СД со временем развивается картина диабетической ретинопатии (ДР), причем основная причина снижения зрительных функций обусловлена развития диабетического макулярного отека (ДМО).
а) Глазные осложнения СД:
• Частые:
о ДР, ДМО, ишемическая макулопатия и развивающиеся в ответ на ретинальную ишемию ретинальная неоваскуляризация, кровоизлияние в стекловидное тело и тракционная отслойка сетчатки;
о иридопатия (малые дефекты трансиллюминации радужки);
о нестабильная рефракция.
• Нечастые:
о рецидивирующий ячмень;
о ксантелазма;
о раннее развитие возрастной катаракты;
о неоваскулярная глаукома (НВГ);
о паралич глазодвигательных нервов;
о снижение чувствительности роговицы.
• Редкие: папиллопатия, нарушение зрачковых реакций, синдром Вольфрама (прогрессирующая атрофия зрительного нерва в сочетании с множественными неврологическими и системными нарушениями), остро возникшая катаракта, рино-орбитальный мукормикоз.
б) Распространенность. Согласно результатам различных исследований, распространенность ДР у больных СД может различаться даже среди населения одной возрастной группы в одной стране, составляя приблизительно 40%. ДР чаще встречается у пациентов с СД I типа.
Вероятность развития состояний, угрожающих потерей зрительных функций, достигает 10%. Пролиферативная ДР (ПДР) развивается у 5-10% пациентов с СД. Больные с диабетом I типа в большей степени подвержены риску развития ПДР, частота выявления которой достигает 90% у пациентов со стажем диабета более 30 лет.
в) Факторы риска:
• Длительность СД является наиболее важным фактором риска. У пациентов с началом заболевания в возрасте до 30 лет частота развития ДР через 10 лет составляет 50%, через 30 лет — 90%. ДР редко развивается в течение первых 5 лет от начала СД и в возрасте до 12 лет (до полового созревания), однако примерно у 5% пациентов с СД II типа признаки ДР обнаруживаются уже на первом осмотре.
Полагают, что с длительностью заболевания в большей степени связано развитие ПДР, нежели диабетической макулопатии.
• Недостаточный гликемический контроль. Результаты исследования DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) показали, что достижение устойчивого контроля гликемии, в особенности если он был достигнут своевременно, может замедлить прогрессирование ДР или предотвратить ее развитие.
Эти выводы был впоследствии подтверждены результатами исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study). Однако резкое снижение гликемии может приводить к быстрому прогрессированию ДР, поэтому достижение целевых значений гликемии должно происходить постепенно. Требование жесткого контроля гликемии и польза этого в большей степени относятся к пациентам с СД I типа, чем к пациентам с СД II типа.
Высокий уровень HbA1c связан с высоким риском развития ПДР. Целевые значения этого показателя определяются индивидуально, большинство из них находится в пределах 6-7% (8% у ослабленных пожилых пациентов). Снижение уровня HbA1c на 1% может на треть уменьшить риск развития микрососудистых осложнений СД.
• Во время беременности иногда наблюдается быстрое прогрессирование ДР. К предрасполагающим факторам относятся: исходно тяжелая ДР, недостаточный гликемический контроль до беременности, слишком быстрая нормализация гликемии на ранних сроках беременности и преэклампсия. Риск прогрессирования связан с тяжестью ДР в первом триместре беременности.
Приблизительно у 5% пациентов с легкой и 30% пациентов со средней тяжестью ДР в течение беременности происходит прогрессирование ретинопатии до пролиферативной формы. При наличии выраженных изменений на глазном дне контроль должен проводиться с учетом индивидуальных факторов риска, а частота осмотров может быть увеличена вплоть до ежемесячных. ДМО, если он развился на поздних сроках гестации, обычно по окончании беременности разрешается самостоятельно и не требует специального лечения.
• Артериальная гипертензия очень часто сопровождает течение СД II типа. Показатели артериального давления следует строго контролировать (целевые значения АД <140/80 мм рт. ст.). Это особенно важно для пациентов с макулопатией. Помимо артериальной гипертензии, неблагоприятными прогностическими факторами являются сердечно-сосудистые заболевания и ранее перенесенный инсульт.
• Выраженная нефропатия связана с усугублением тяжести ДР. Напротив, лечение почечной патологии (например, трансплантация почки) может способствовать улучшению состояния сетчатки и эффекта от лазерной коагуляции сетчатки.
• Другие факторы риска включают гиперлипидемию, курение, хирургическое лечение катаракты, ожирение и анемию.
NB! Пациенты с СД должны проходить регулярный скрининг с обязательным осмотром глазного дна для своевременного выявления признаков ДР и ДМО.
г) Патогенез. Гипергликемия является главным фактором патогенеза ДР. Она действует на наиболее уязвимые мелкие сосуды, приводя к микроангиопатии, а также на клетки сетчатки, запуская нейродегенеративные повреждения. Было идентифицировано множество молекул — стимуляторов и ингибиторов ангиогенеза, наиболее важным из которых является сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor, VEGF).
д) Классификация. На международном уровне широкое распространение получила классификация, которую использовали в исследовании ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study), являющаяся, в свою очередь, модифицированной классификацией Airlie House. Сокращенная версия этой классификации, а также рекомендуемая тактика ведения пациентов представлены в табл. 1. Приведенные ниже описательные категории и термины также широко применяются в клинической практике.
• Фоновая диабетическая ретинопатия (ФР) характеризуется наличием микроаневризм, экссудатов и поверхностных кровоизлияний. Эти признаки обычно являются самым ранним проявлением ДР и сохраняются до возникновения более тяжелого поражения сетчатки.
• «Диабетическая макулопатия» — термин, строго говоря, свидетельствующий о наличии любых признаков ретинопатии в макулярной области, чаще используется для обозначения значимых изменений, представляющих угрозу для центрального зрения, таких как макулярный отек или ишемия.
• Препролиферативная диабетическая ретинопатия (ППДР) проявляется интраретинальными ми-крососудистыми аномалиями (ИРМА), венозными деформациями, кровоизлияниями в глубоких слоях сетчатки, ватообразными очагами. Развитие картины ППДР указывает на прогрессирование ретинальной ишемии и высокий риск развития неоваскуляризации.
• Пролиферативная диабетическая ретинопатия (ПДР) характеризуется наличием новообразованных сосудов на ДЗН (или в пределах 1 диаметра диска от него) и/или на сетчатке (в любом другом месте глазного дна).
• Далеко зашедшее диабетическое поражение глаза — состояние, характеризующееся наличием тракционной отслойки сетчатки, выраженного персистирующего кровоизлияния в стекловидное тело и/или неоваскулярной глаукомы.
е) Клинические признаки:
1. Микроаневризмы. Микроаневризмы представляют собой ограниченные, преимущественно мешковидные выпячивания стенки капилляра, которые могут быть образованы либо за счет локального ее растяжения в местах, где отсутствуют перициты, либо вследствие слияния артериального и венозного отделов капиллярной петли (рис. 1).
Рисунок 1. Микроаневризмы — гистопатология: (А) 2 отдела капиллярной петли, которые могут сливаться, образуя микроаневризму — плоский препарат сетчатки после заполнения сосудов сетчатки тушью; (B) зона отсутствия капиллярной перфузии и расположенные рядом микроаневризмы — плоский препарат сетчатки после заполнения сосудов сетчатки тушью; (C) эозинофильные (темно-розовые) дегенеративные перициты — препарат сетчатки после обработки трипсином; (D) микроаневризма с пролиферацией эндотелиальных клеток (клеточная микроаневризма) — препарат сетчатки после обработки трипсином
В большинстве случаев они формируются во внутреннем капиллярном сплетении (слой ганглиозных клеток), чаще всего вблизи зон неперфузируемых капилляров (рис. 1). Потеря перицитов также может приводить к пролиферации клеток эндотелия и формированию клеточных микроаневризм (рис. 1). Микроаневризмы могут пропускать в сетчатку элементы плазмы вследствие повреждения гематоретинального барьера или тромбироваться. Микроаневризмы являются самым ранним признаком ДР.
• Признаки. Мелкие красные точки, которые в самом начале, как правило, расположены кнаружи от фовеа, и клинически могут не отличаться от точечных кровоизлияний (рис. 2).
Рисунок 2. Ранние изменения при ДР: (А) микроаневризмы и кровоизлияния в виде точек и пятен в области заднего полюса; (B) ФАГ демонстрирует рассеянные фокусы гиперфлуоресценции в области заднего полюса
• Флуоресцентная ангиография (ФАГ) позволяет проводить дифференциальную диагностику между точечными кровоизлияниями и нетромбированными микроаневризмами. В ранние фазы на ФАГ микроаневризмам соответствуют мелкие гиперфлуоресцентные фокусы, обычно в большем количестве, чем видны клинически (рис. 2). На поздних фазах исследования определяется диффузная гиперфлуоресценция за счет просачивания красителя из микроаневризм с повышенной проницаемостью.
2. Ретинальные кровоизлияния:
• Кровоизлияния в слое нервных волокон происходят из крупных поверхностных прекапиллярных артериол и принимают характерную штрихообразную форму («языки пламени»), соответствующую структуре нервных волокон сетчатки (рис. 3).
Рисунок 3. Ретинальные кровоизлияния: (А) на гистологическом препарате кровь в ганглиозном слое и слое нервных волокон, в наружных слоях сетчатки кровь в виде шариков; (B) штрихообразные кровоизлияния в виде языков пламени в слое нервных волокон; (C) кровоизлияния в виде точек; (D) темные кровоизлияния в глубоких слоях сетчатки
• Интраретинальные кровоизлияния происходят из венозного конца капилляров и локализуются в компактных средних слоях сетчатки, вследствие чего приобретают вид красных точек и пятен (рис. 3).
• Более глубокие темные кровоизлияния круглой формы представляют собой геморрагические инфаркты сетчатки и располагаются в средних слоях сетчатки (рис. 3). Увеличение их числа является важным признаком, свидетельствующим о высоком риске прогрессирования ДР до пролиферативной стадии.
3. Экссудаты. Вызваны длительно существующим ограниченным отеком сетчатки. Они формируются на границе зон отечной и интактной сетчатки. Экссудаты состоят из липопротеинов и заполненных липидами макрофагов, располагаются преимущественно в наружном плексиформном слое (рис. 4). Наличие гиперлипидемии повышает вероятность отложения экссудата.
Рисунок 4. Экссудаты: (А) гистология: неравномерное отложение эозинофильного материала преимущественно в наружном плексиформном слое; (B) мелкие экссудаты и микроаневризмы; (C) более интенсивное отложение экссудатов по окружности; (D) скопление экссудата в области фовеа, включая центральное отложение кристаллического холестерина
• Признаки:
о Восковидно-желтые фокусы с относительно четкими границами располагаются в виде скоплений и/или кольца в заднем полюсе глазного дна, как правило, окружая микроаневризмы с повышенной проницаемостью (рис. 4).
о С течением времени число и размер экссудатов имеют тенденцию к увеличению, в патологический процесс может вовлекаться центральная ямка (рис. 4).
о Когда транссудация из микроаневризм прекращается, экссудаты в течение нескольких месяцев спонтанно поглощаются либо окружающими неповрежденными капиллярами, либо путем фагоцитоза.
о Длительно существующая повышенная сосудистая проницаемость приводит к увеличению площади экссудатов и отложению кристаллов холестерина (рис. 4).
• ФАГ демонстрирует гипофлуоресценцию лишь в случае плотных экссудатов большой площади. Несмотря на то что экссудаты блокируют фоновую флуоресценцию хориоидеи, флуоресценция ретинальных капилляров, как правило, сохраняется.
4. Диабетический макулярный отек (ДМО). Диабетическая макулопатия (отек, наличие экссудатов или ишемии в области фовеа) является наиболее частой причиной снижения зрительных функций у пациентов с СД, особенно II типа. Диффузный отек сетчатки является следствием обширного нарушения проницаемости капиллярной сети, фокальный — возникает вследствие локальной повышенной проницаемости группы микроаневризм и расширенных частей капилляров.
Первоначально жидкость скапливается между наружным плексиформным и внутренним ядерным слоями. В дальнейшем могут вовлекаться внутренний плексиформный слой и слой нервных волокон, пока в конце концов отек не распространится на всю толщу сетчатки. При скоплении жидкости в центральных отделах область фовеа выглядит кистозно измененной. Это состояние определяется как «кистозный макулярный отек» (КМО).
Основным методом диагностики макулярного отека является оптическая когерентная томография (ОКТ). На ФАГ кистозный макулярный отек определяется по характерной фигуре цветка (рис. 5).
Рисунок 5. Кистозный макулярный отек: (А) утолщение сетчатки и наличие кистозных полостей по данным ОКТ; (B) ФАГ демонстрирует выход красителя из микроаневризм и диффузную гиперфлуоресценцию в центральных отделах сетчатки, с формированием фигуры цветка
• Фокальная макулопатия: четко очерченное утолщение сетчатки в сочетании с замкнутым или незамкнутым кольцом твердых экссудатов (рис. 6). На ФАГ в поздние фазы выявляют фокальную гиперфлуоресценцию за счет просачивания красителя из сосудов с повышенной проницаемостью. Перфузия макулярной области обычно не нарушена (рис. 6).
Рисунок 6. Фокальная диабетическая макулопатия (фокальный диабетический отек): (А) кольцо из твердого экссудата кнаружи от центра макулы; (B) ФАГ, поздние фазы — фокальная гиперфлуоресценция, обусловленная повышенной проницаемостью микроаневризм внутри экссудативного кольца
• Диффузная макулопатия: диффузное утолщение сетчатки, которое может сочетаться с ее кистозными изменениями. Обычно также определяются разрозненные микроаневризы и мелкие кровоизлияния (рис. 7).
Рисунок 7. Диффузная диабетическая макулопатия (диффузный макулярный отек): (А) кровоизлияния в виде точек и пятен — диффузное утолщение сетчатки (стрелка), которое трудно увидеть клинически; (B) ФАГ, поздние фазы: выраженная гиперфлуоресценция (стрелка), обусловленная просачиванием красителя в области заднего полюса у того же пациента
Выраженный отек может скрывать ориентиры и делать невозможной локализацию области центральной ямки. ФАГ демонстрирует диффузную гиперфлуоресценцию на средних и поздних фазах исследования и признаки кистозного макулярного отека при его наличии (рис. 7).
5. Ишемическая макулопатия:
• Признаки ишемической макулопатии вариабельны. В одних случаях острота зрения может быть снижена при относительной внешней сохранности макулярной области, в других — признаки могут быть сильно выражены (рис. 8).
Рисунок 8. Диабетическая ишемическая макулопатия: (А) кровоизлияния в виде точек и пятен, ватообразные очаги; (B) ФАГ, венозная фаза: гипофлуоресценция в зоне неперфузируемых капилляров в макулярной области и вне ее
• ФАГ позволяет выявить отсутствие капиллярной перфузии в фовеа (расширение ФАЗ), а также ишемические зоны вне фовеа в области заднего полюса и на периферии глазного дна (рис. 8).
6. Клинически значимый макулярный отек. Клинически значимый макулярный отек (КЗМО) диагностируют при клиническом обследовании в случае удовлетворения макулярного отека одному из следующих критериев ETDRS (рис. 9).
Рисунок 9. Клинически значимый макулярный отек
• Утолщение сетчатки в пределах 500 мкм от центра макулы (рис. 9, верхний слева).
• Твердый экссудат в пределах 500 мкм от центра макулы при его сочетании с утолщением сетчатки. Область утолщения может находиться за пределами 500 мкм (рис. 9, верхний справа).
• Утолщение сетчатки размером не менее 1 ДЗН (1500 мкм), любая часть которого находится в пределах 1 диаметра ДЗН от центра макулы (рис. 9, нижний в центре).
7. Ватообразные очаги. Ватообразные очаги состоят из скоплений нейронального детрита в слое нервных волокон и являются результатом ишемического повреждения аксонов, расширенные концы которых известны как клеточные тельца. При световой микроскопии они имеют шаровидную форму и располагаются в слое нервных волокон (рис. 10). При регрессе вотообразных очагов детрит удаляется путем аутолиза и фагоцитоза.
Рисунок 10. Ватообразные очаги: (А) гистологический препарат сетчатки — округлые образования в слое нервных волокон; (B) клинические проявления; (C) препролиферативная ретинопатия с наличием ИРМА (стрелка)
• Признаки. Проминирующие небольшие рыхлые белесые и напоминающие хлопковую вату поверхностные очаги, прикрывающие собой подлежащие сосуды сетчатки (рис. 10). Клинически они определяются только в постэкваториальной области сетчатки, где толщина слоя нервных волокон достаточна для их визуализации.
• ФАГ демонстрирует локальные участки гипофлуоресценции, обусловленные локальной ишемией и блокированием фоновой флуоресценции хориоидеи.
8. Изменения вен. Аномалии вен, которые наблюдаются при ишемии, включают их генерализованное расширение и извитость, петлеобразование, четкообразную деформацию (фокальное сужение и расширение) и сосискообразную сегментацию (рис. 11). Площадь сетчатки с венозными аномалиями прямо коррелирует с риском перехода ДР в пролиферативную стадию.
9. Интраретинальные микрососудистые аномалии. Интраретинальные микрососудистые аномалии (ИРМА) являются артериоловенулярными шунтами, которые связывают ретинальные артериолы с венулами в обход капиллярного русла и образуются в ответ на значимую капиллярную гипоперфузию (рис. 12).
Рисунок 12. Интраретинальные микрососудистые аномалии: (А) гистология сетчатки — артериоловенулярный шунт и несколько микроаневризм в пределах плохо перфузируемого капиллярного русла (препарат сетчатки после заполнения сосудов сетчатки тушью); фазово-контрастная микроскопия; (B) клинические проявления (стрелка)
• Признаки. Тонкие, неравномерные интраретинальные линии красного цвета, идущие от артериол к венулам и не пересекающие крупные ретинальные сосуды (рис. 12).
• ФАГ выявляет локальные участки гиперфлуоресценции с прилежащими к ним зонами капиллярной окклюзии, но без диффузии красителя.
10. Изменения артерий. Незначительное расширение ретинальных артериол может служить ранним признаком ишемической дисфункции. Признаками выраженного ишемического поражения сетчатки являются сужение периферических артериол, симптом «серебряной проволоки» и облитерация, что схоже с картиной поздних проявлений окклюзии ветви ЦАС.
11. Пролиферативная ретинопатия. Главным проявлением пролиферативной ДР является неоваскуляризация. По некоторым оценкам, для развития пролиферативной ДР необходимо, чтобы ишемические (неперфузируемые) зоны занимали более четверти площади сетчатки. Новообразованные сосуды могут иметь различную локализацию. Фиброзная ткань сопровождает новообразованные сосуды и постепенно развивается по мере увеличения их размеров.
• Неоваскуляризация на ДЗН характеризуется наличием новообразованных сосудов на нем или в пределах одного диаметра ДЗН от его границы (рис. 13).
Рисунок 13. Новообразованные сосуды на ДЗН: (А) умеренные; (B) выраженные, с ватообразными очагами; (C) ФАГ демонстрирует яркую гиперфлуоресценцию с диффузией красителя из новообразованных сосудов на ДЗН, обширные зоны отсутствия капиллярной перфузии и преретинальную неоваскуляризацию с просачиванием красителя
• Неоваскуляризация вне ДЗН (неоваскуляризация на сетчатке, преретинальная неоваскуляризация) характеризуется наличием новообразованных сосудов на расстоянии более 1500 мкм от ДЗН (рис. 14). Длительное существование неоваскуляризации связано с развитием фиброза.
Рисунок 14. Новообразованные сосуды на сетчатке (вне ДЗН): (А) умеренные; (B) выраженные; (C) в сочетании с фиброзом
• Наличие новообразованных сосудов на радужке (рубеоз радужки) свидетельствует о высокой вероятности развития неоваскулярной глаукомы (рис. 15).
Рисунок 15. Неоваскуляризация радужки (рубеоз)
• ФАГ позволяет обнаружить неоваскуляризацию на ранних фазах исследования и демонстрирует яркую гиперфлуоресценцию за счет интенсивного выхода красителя из новообразованных сосудов в поздние фазы (см. рис. 13). Метод может быть использован в сомнительных случаях для подтверждения новообразованных сосудов, а также для определения ишемических зон сетчатки с целью их селективной лазерной коагуляции.
