Для полного комплаенса пациента следует информировать его не только о заболевании, но и об используемых препаратах, методах их применения и возможных побочных эффектах. Предоставление буклетов с письменной информацией тоже может быть полезным.
Большинство препаратов для лечения глаукомы назначаются местно, но могут за счет абсорбции приводить к системным побочным эффектам. Снизить системную абсорбцию позволяет окклюзия слезных путей: если пациент закроет глаза на 3 мин после инстилляции, системное всасывание препарата уменьшится на 50%, а пальцевое прижатие слезной точки сведет его к минимуму.
К тому же эти методы помогают продлить контакт лекарственного средства с глазом. Для снижения негативного воздействия препарата на кожу вокруг глаз достаточно промокнуть ее чистой сухой салфеткой сразу после инстилляции. Не следует назначать антиглаукоматозные препараты во время беременности и при использовании системных ингибиторов карбоангидразы из-за риска развития тератогенного эффекта.
а) Аналоги простагландинов. Основным механизмом действия аналогов простагландинов (АПГ) является усиление увеосклерального оттока водянистой влаги, хотя также было выявлено увеличение трабекулярного оттока и другие механизмы. Эффект снижения ВГД обычно выше, чем у других групп препаратов, и составляет 27-35% от исходного уровня. Аналоги простагландинов предпочтительнее как препараты первой линии, потому что имеют меньше системных побочных эффектов, чем бета-блокаторы.
Действие АПГ может продолжаться в течение нескольких дней, хотя рекомендуются ежедневные инстилляции (1 раз в день, перед сном). Системные побочные эффекты незначительны. Гиперемия конъюнктивы — самое частое местное побочное действие АПГ. Если монотерапия АПГ не приводит к ожидаемым результатам, это значит, что назначение препарата другой группы будет эффективнее. Парадоксально, но одновременное применение двух препаратов из группы АПГ может привести к повышению ВГД.
1. Препараты:
• Латанопрост дает меньше побочных эффектов, чем другие АПК, поэтому назначается чаще. Примерно 5-10% пациентов не реагируют на латанопрост (снижение ВГД менее чем на 10%), но могут дать ответ на другой препарат из группы АПГ.
• Травопрост схож с латанопростом, но более эффективен. Поликвад® — это новый запатентованный консервант, входящий в состав травопроста, который может уменьшить количество побочных эффектов, развивающихся на глазной поверхности.
• Биматопрост 0,03% обладает большим гипотензивным эффектом, чем латанопрост, но в большей степени вызывает конъюнктивальную гиперемию. Новый 0,01% препарат обладает схожим с латанопростом гипотензивным эффектом при меньшем развитии гиперемии. Биматопрост не содержит консервантов. Внутрикамерная форма пролонгированного действия проходит клиническую оценку, но по предварительным данным, после одной инъекции контроль ВГД может быть достигнут у 70% пациентов в течение 6 мес.
• Тафлупрост относительно новый препарат, который был первым АПГ, доступным в форме без консервантов. Его гипотензивный эффект немного ниже других препаратов этой группы, но он меньше повреждает глазную поверхность, а значит, лучше переносится.
2. Побочные эффекты:
• Местные:
о Гиперемия конъюнктивы развивается достаточно часто.
о Увеличение числа, длины, толщины ресниц, их гиперпигментация (рис. ниже).
Побочные эффекты местных препаратов: (А) удлинение и гиперпигментация ресниц при использовании аналогов простагландинов; (B) потемнение радужки и кожи вокруг глаз слева после одностороннего применения аналогов простагландинов; (C) периокулярная атрофия слева; (D) блефароконъюнктивит из-за местного применения ингибиторов карбоангидразы; (E) аллергический конъюнктивит вследствие использования бримонидина; (F) преципитаты роговицы при ирите вследствие использования бримонидина
о Необратимая гиперпигментация радужки возникает более чем у четверти пациентов после 6 мес. использования препарата (рис. выше). Чаще всего встречается в зелено-карих глазах, реже — в желто-карих и еще реже — в серо-голубых и карих. Гиперпигментация возникает из-за увеличения количества пигментных гранул на поверхности стромы, а не меланоцитов. Невусы радужки и веснушки не изменяются.
о Гиперпигментация кожи вокруг глаз возникает часто, но она обратима.
о Периокулярная атрофия (рис. выше).
о Использование АПГ после операции экстракции катаракты может привести к развитию КМО, особенно при разрыве капсулы или витрэктомии, проведенной во время операции.
о Передний увеит встречается редко, но АПГ при воспалении оболочек глаза следует назначать с осторожностью.
о При использовании АПГ есть риск рецидива герпетического кератита, поэтому пациентам с наличием его эпизодов в анамнезе следует с осторожностью назначать препараты этой группы.
• Системные побочные эффекты включают периодические головные боли, увеличение приступов мигрени у склонных к ней пациентов, общее недомогание, миалгию, кожную сыпь и умеренную симптоматику раздражения верхних дыхательных путей.
б) Бета-блокаторы. Бета-блокаторы снижают ВГД, уменьшая секрецию водянистой влаги и опосредованно воздействуя на ресничный эпителий. У большинства пациентов можно ожидать снижения ВГД на 21-27% от исходного уровня. Однако приблизительно в 10% случаев снижение давления со временем уменьшается (тахифилаксия), иногда в течение всего нескольких дней.
Следует помнить, что если пациент уже принимает системные бета-блокаторы, то невозможно добиться дополнительного эффекта от их местного применения, а риск развития системных побочных действий увеличится. Бета-блокаторы не следует закапывать перед сном, так как препараты этой группы могут вызвать значительное падение артериального давления во сне, что приведет к снижению перфузии ДЗН и может ухудшить картину полей зрения.
К тому же в течение сна отток водянистой влаги в 2 раза меньше, чем при бодрствовании, а значит бета-блокаторы в это время не так эффективны. Однако при назначении местной терапии только в один глаз, предпочтительно применение бета-блокаторов во избежание косметического дефекта в виде гиперпигментации кожи вокруг глаз или гиперемии конъюнктивы (как при использовании АПГ). Лечение бета-блокаторами также предпочтительно при передних увеитах, наличии КМО или эпизодов герпетического кератита в анамнезе.
1. Побочные эффекты:
• Местных побочных эффектов немного. Они включают в себя: аллергические реакции, точечные эрозии роговицы. При использовании метипранолола сообщалось о возникновении гранулематозного увеита.
• Системные. Встречаются нечасто, но сообщалось о смертельных исходах при применении местных бета-блокаторов.
о Бронхоспазм может быть фатальным при бронхиальной астме и хронической легочной патологии в анамнезе. Важно исключить наличие астмы в анамнезе, прежде чем назначить бета-блокаторы. Примерно у одного из 50 пациентов без астмы в анамнезе при применении местных препаратов бета-блокаторов разовьются обратимые изменения дыхательных путей, требующие лечения. Эти изменения возникнут в течение 12 мес. после начала использования местных бета-блокаторов.
о Со стороны сердечно-сосудистой системы. Есть предположение, что смертность пациентов, использующих местные бета-блокаторы, выше. Побочные эффекты включают в себя блокаду сердца, брадикардию, усиление сердечной недостаточности и гипотонию. Развитие гипотонии при использовании местных бета-блокаторов доказано приводит к частым падениям среди пациентов пожилого возраста. Перед назначением бета-блокаторов следует проверить пульс пациента.
Из-за наличия эффекта сужения периферических сосудов следует избегать применения препаратов этой группы у пациентов с заболеваниями периферических сосудов, таких как синдром Рейно.
о Другие неприятные, но менее серьезные побочные эффекты включают в себя нарушения сна, снижение устойчивости к физическим нагрузкам, галлюцинации, спутанность сознания, депрессию, усталость, головную боль, тошноту, головокружение, снижение либидо и дислипидемию.
о Алопеция встречается редко и обратима при прекращении использования бета-блокаторов.
NB! Использование местных бета-блокаторов может привести к развитию приступа астмы или остановке сердца у предрасположенных пациентов.
2. Препараты:
• Тимолол доступен в различных формах, включая 0,25 и 0,5% растворы. Эти формы инстиллируют 2 раза в день. Нет доказательств клинически значимой разницы в эффективности между двумя концентрациями раствора. Препараты в гелеобразной форме 0,1, 0,25 и 0,5% применяют 1 раз в день утром.
• Бетаксолол 0,25 и 0,5% — 2 раза в день. Гипотензивный эффект меньше, чем у тимолола, однако может увеличивать перфузию зрительного нерва благодаря блокировке кальциевых каналов. Бетаксолол относительно кардиоселективен (бета-1-рецепторы), поэтому с меньшей вероятностью вызовет бронхообструкцию.
• Левобунолол — бета-блокатор длительного действия, применяется 1 раз в день. По гипотензивной эффективности не уступает тимололу.
• Картеолол применяется 2 раза в день. Не уступает тимололу и имеет дополнительное симпатомиметическое действие. Препарат избирательно влияет на глаза, а не на сердечно-легочную систему, вызывая меньше системных эффектов, чем тимолол.
• Метипранолол применяется 2 раза в день. По действию подобен тимололу. Его применение было связано с возникновением гранулематозного переднего увеита.
в) Альфа-2-агонисты. Препараты снижают ВГД, уменьшают секрецию водянистой влаги за счет воздействия на реснитчатый эпителий и увеличивают увеосклеральный отток. Вероятно, есть нейропротективный эффект. Препараты проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому его не следует назначать детям. Сообщалось о тяжелом угнетении центральной нервной системы и гипотонии у детей (противопоказан в возрасте до двух лет). Могут усиливать сосудистую недостаточность.
Не следует назначать местные альфа-2-агонисты одновременно с пероральными антидепрессантами — ингибиторами моноамиоксидазы — в связи с риском развития гипертонического криза.
Препараты:
• Бримонидин 0,2% — 2 раза в день. Его эффективность ниже, чем у тимолола. Наиболее частый побочный эффект — аллергический конъюнктивит, который может появиться даже через 18 мес. после начала терапии. На фоне его использования редко встречается развитие гранулематозного переднего увеита (рис. выше). Системные побочные эффекты: сухость во рту, сонливость и, порой, очень сильная усталость.
Препарат бримонидина альфаган Р, содержащий запатентованный консервант пурит, был введен в качестве альтернативы более распространенному бензалконий-содержащему препарату, — дает меньше местных побочных эффектов.
• Апраклонидин 1% (0,5%) используют после лазерной хирургии переднего отрезка для предотвращения реактивной офтальмогипертензии. Концентрация 0,5% обычно используется в качестве временной меры в течение нескольких недель, — например, пока пациент ожидает операции по поводу глаукомы. Препарат не подходит для длительного использования из-за потери терапевтического эффекта и высокого процента местных побочных эффектов.
г) Местные ингибиторы карбоангидразы. Ингибиторы карбоангидразы по химическому составу относят к сульфаниламидам. Механизм снижения ВГД связан с угнетением продукции водянистой влаги. Препараты этой группы применяются 3 раза в день при монотерапии и 2 раза в день как препараты второй линии. В целом они несколько менее эффективны, чем бета-блокаторы, но могут оказывать дополнительное нейропротективное действие.
У пациентов с эндотелиальной дистрофией роговицы препарат следует назначать с осторожностью, так как он может вызвать декомпенсацию эндотелиальных клеток. Возможно характерное подавление костного мозга. ИКА относительно противопоказаны пациентам с аллергической реакцией на антибиотики сульфаниламидного ряда в связи с возможной перекрестной реакцией. Сообщается, что одномоментное лечение местными и системными ИКА не усиливают эффект друг друга.
Препараты:
• Дорзоламид. Основной побочный эффект — жжение и горький привкус во рту. Возможно развитие аллергического блефароконъюнктивита, но встречается довольно редко (см. рис. выше).
• Бринзоламид. Аналогичен дорзоламиду, но имеет менее выраженную местную аллергическую реакцию. Выпускается в форме суспензии, поэтому после инстилляции возможно наличие белого осадка на веках, если их не промокнуть.
д) Миотики. Миотики — это парасимпатомиметики, которые используются преимущественно при лечении закрытоугольной глаукомы (раньше считались основой лечения открытоугольной глаукомы). Миотики могут быть полезны при лечении пациентов с артифакией и афакией. При закрытоугольной глаукоме сокращение сфинктера зрачка и миоз позволяет периферической части радужки отойти от трабекулярной зоны, открывая УПК. Миотики также снижают ВГД за счет сокращения ресничной мышцы, увеличивая отток водянистой влаги через трабекулярную сеть.
Местные побочные эффекты включают в себя миоз, боль в области надбровных дуг, миопизацию и катарактогенность. Дефекты поля зрения кажутся объемнее и тяжелее. Системные побочные эффекты возникают редко и включают в себя спутанность сознания, брадикардию, бронхоспазм, желудочно-кишечные симптомы и учащенное мочеиспускание.
Препараты:
• Пилокарпин приравнивают по эффективности к бета-блокаторам. Доступен в форме 1, 2, 3, 4% раствора в каплях и используется 4 раза в день как монотерапия. Пилокарпин гель (Pilogel*) 4% (выпуск в Великобритании прекращен в 2011 г.) применяют однократно перед сном, чтобы вызываемые препаратом миопизация и миоз приходились на ночное время. Гель или капли, применяемые 2 раза в день, могут предотвратить закрытие УПК после лазерной иридэктомии при существенном зрачковом блоке.
• Карбахол — альтернатива пилокарпина.
е) Комбинированные препараты. Комбинированные препараты со сходным гипотензивным эффектом для большинства пациентов делают прием препаратов более удобным и увеличивают возможность соблюдения режима. К тому же они менее финансово затратные.
• Косопт (тимолол+дорзоламид) — 2 раза в день.
• Ксалаком (тимолол+латанопрост) — 1 раз в день.
• ТимПило (тимолол+пилокарпин) — 2 раза в день.
• Комбиган (тимолол+бримонидин) — 2 раза в день.
• Дуотрав (тимолол+травопрост) — 1 раз в день.
• Ганфорт (тимолол+биматопрост) — 1 раз в день.
• Таптиком (тимолол+тафлупрост) — 1 раз в день.
• Азарга (тимолол+бринзоламид) — 2 раза в день.
• Симбринза (бримонидин+бринзоламид) — новая комбинация (единственная комбинация, которая не содержит бета-блокатор тимолол) — 2 раза в день.
ж) Новые препараты местного действия:
• Латанопростен бунод 0,024% (Vyzulta) — это новый одобренный FDA местный препарат, который значительно снижает ВГД. Он имеет двойной механизм действия: латанопрост увеличивает отток водянистой влаги через увеосклеральный путь, а мононитрата бутандиол подвергается дальнейшему метаболизму в передней камере с образованием оксида азота, который воздействует на трабекулярную сеть, приводя к усилению оттока. Назначается 1 раз в день и снижает ВГД более эффективно, чем латанопрост. Он имеет сходные побочные эффекты с другими АПГ.
• Ингибиторы Rho-киназы (ИРОК) — это новый класс местных препаратов, которые увеличивают отток водянистой влаги через трабекулярную сеть. Режим дозирования — 1 раз в день. Препараты этой группы эффективны в сочетании с латанопростом (роклатан). Ингибиторы Rho-киназы эффективнее латанопроста снижают ВГД.
з) Системные ингибиторы карбоангидразы. Системное применение ИКА назначают короткими курсами в основном пациентам с острым приступом глаукомы. Из-за системных побочных эффектов препараты используют длительно только в случае повышенного риска потери зрения. Возможным противопоказанием является аллергическая реакция на сульфаниламиды.
1. Препараты:
• Ацетазоламид выпускается в виде таблеток по 250 мг (суточная доза — 250-1000 мг), капсул пролонгированного действия по 250 мг (250-500 мг в день) и 500 мг в порошковой форме во флаконах для инъекций (разовая доза, обычно используемая при острой закрытоугольной глаукоме).
• Дихлорфенамид таблетки по 50 мг. Доза 50-100 мг 2-3 раза в день ежедневно.
• Метазоламид таблетки по 50 мг. Доза 50-100 мг 2-3 раза в день ежедневно. Эффективность препарата выше, чем у ацетазоламида, но сам препарат встречается реже.
2. Побочные эффекты:
• Глазные. Выпот хориоидеи, особенно после факоэмульсификации катаракты. Может привести к закрытию угла.
• Системные. Парастезии (покалывание в пальцах рук, ног), гипокалиемия (часто — снижение уровня кальция в крови), общее недомогание и снижение настроения, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, нефролитиаз, синдром Стивенса-Джонсона (очень редко), дозозависимое воздействие на кроветворную функцию костного мозга, специфическая апластическая анемия (встречается редко, но приводит к 50% летальному исходу).
и) Гиперосмотические препараты. Осмотические агенты понижают ВГД, создавая осмотический градиент между кровью и стекловидным телом, обезвоживая его. Они используются для кратковременного снижения ВГД, которое невозможно достичь другими препаратами, например, при резистентной острой закрытоугольной глаукоме или при высоком ВГД перед хирургическим вмешательством.
При разрушении гематоэнцефалического барьера эффект от применения гиперосмотических препаратов теряется, поэтому их применение ограничено при лечении постувеальной глаукомы. Побочные эффекты включают сердечно-сосудистую декомпенсацию в результате увеличения внеклеточного объема (назначать осторожно у пациентов с хронической сердечной или почечной недостаточностью), задержку мочеиспускания (особенно у пожилых мужчин), головную боль, боль в спине, тошноту и спутанность сознания.
Препараты:
• Маннитол внутривенно, в дозе 1 г/кг или 5 мл/кг (20% водный раствор) в течение 30-60 мин. Максимальный эффект достигается в течение 30 мин.
• Глицерол применяют перорально, в дозе 1 г/кг или 2 мл/кг (50% раствор). Он имеет сладкий вкус, поэтому добавление лимонного (не апельсинового) сока позволит избежать тошноты. Глицерол распадается до глюкозы, поэтому необходимо тщательно следить за состоянием пациентов с диабетом (только скомпенсированных), возможно с применением инсулина.
• Изосорбит применяют внутрь, он имеет мятный вкус и не влияет на обмен глюкозы. Доза такая же, как и при приеме глицерола. Безопаснее глицерола для пациентов с диабетом.
