Лимфоидная опухоль может развиваться на конъюнктиве как изолированное образование, или же являться проявлением системной лимфомы (1-30). В собственной серии клинических наблюдений авторов из 1643 опухолей конъюнктивы лимфоидные новообразования составляли 128, то есть 8% опухолей конъюнктивы (1).Классификация, клиническая картина, гистологические характеристики и прогноз детально описаны в соответствующих руководствах (3-6,11,12) и не являются предметом рассмотрения настоящей главы. Традиционно лимфоидные инфильтраты подразделяются на доброкачественную реактивную лимфоидную гиперплазию (benign reactive lymphoid hyperplasia—BRLH) и злокачественную лимфому. Дифференцировать по клиническим признакам эти два состояния обычно не представляется возможным; гистологическая дифференцировка также иногда вызывает трудности. Поэтому эти два новообразования обсуждаются здесь вместе. На основании классификации Американской объединенной комиссии по проблемам рака разработана классификация лимфом придаточного аппарата глаза по системе TNM (Т, tumor — опухоль; N, node — лимфоузел; М, metastasis — метастаз).
В последние годы особо подчеркивается, что многие «лимфомы» конъюнктивы представляют собой В-клеточные лимфомы низкой степени злокачественности типа MALT (mucosa-associated lymphoid tumor, MALT — опухоль лимфоидной ткани слизистой) (12). Также существуют разногласия относительно роли воспаления (конъюнктивита) в патогенезе MALT-лимфомы, также известной как экстранодальная лимфома краевой зоны (extranodal marginal zone lymphoma — ENMZL). Наиболее известна MALT-лимфома желудка. Развитие новообразования желудка, как оказалось, связано с инфекцией Helicobacter pylori. В настоящее время нарастает интерес к связи между развитием MALT-лимфомы конъюнктивы и Н. pylori. Если такая связь будет установлена, может оказаться эффективной антибиотикотерапия как терапия первой линии. Изредка на конъюнктиве также могут развиваться плазмоцитома и очень близкие к ней лим-фоплазмоцитоидные опухоли (8,9,25-30).
В некотором отношении плазмоцитома — близкая лимфоме опухоль, поскольку плазматические клетки являются высокодифференцированной формой В-лимфоцитов. Опухоли, образованные злокачественными плазматическими клетками, часто сопутствуют множественной миеломе, в таких случаях ведущим проявлением заболевания является поражение костей. Однако мягкотканная плазмоцитома также может сопутствовать множественной миеломе или же развиваться как солитарное новообразование. Экстраскелетная плазмоцитома иногда является первым проявлением миеломы. Поскольку лимфома и плазмоцитома клинически неотличимы друг от друга, в настоящей главе они обсуждаются вместе.
а) Клиническая картина. Клинически лимфоидная опухоль обычно представляет собою диффузную слегка выступающую над поверхностью плотную розовую массу, которую сравнивают с копченым лососем. Чаще всего она локализуется на конъюнктиве сводов или глазного яблока, но иногда встречаются и на лимбе. В отличие от плоскоклеточной карциномы она, как представляется, не имеет предрасположенности к локализации в интерпалпебральном пространстве. Обычно опухоль слабо васкуляризована, но крупные новообразования имеют заметные расширенные питающие конъюнктивальные сосуды. Хотя поверхность лимфомы обычно гладкая, она может выглядеть как дольчатое новообразование и внешне напоминать фолликулярный конъюнктивит.
Клинически не представляется возможным дифференцировать доброкачественную лимфоидную опухоль от злокачественной. Для установления точного диагноза необходимо выполнение биопсии, а для исключения системной лимфомы показано системное обследование. Также большое значение имеет консультирование пациента с лимфоидным инфильтратом конъюнктивы на предмет риска развития системной лимфомы. При клиническом анализе 117 случаев таких новообразований конъюнктивы установлено, что у 31% всех этих пациентов в конечном итоге развилась системная лимфома (3). При одностороннем лимфоидном инфильтрате вероятность развития системной лимфомы составляла 17%, при двустороннем лимфоидном инфильтрате системная лимфома развилась в 47% случаев (3). Авторы использовали эти данные при консультации пациентов с лимфоидным инфильтратом конъюнктивы. Вероятно, при более длительных сроках наблюдения системная лимфома будет развиваться у еще большего числа пациентов. Клиническая картина плазмоцитомы конъюнктивы, вероятно, не отличается от проявлений лимфомы, описанных выше. Новообразование может проявляться в виде локальной или диффузной инфильтрации цвета лосося (8,25-30).
Доброкачественные и злокачественные лимфоидные опухоли конъюнктивы выглядят одинаково. Для диагностики злокачественной опухоли необходимо выполнение биопсии и определение стадии процесса. Показанные здесь образования по результатам гистологического исследования оказались лимфоидными опухолями низкой степени злокачественности и были классифицированы как доброкачественная реактивная лимфоидная гиперплазия конъюнктивы. Они все имели характерную розовую окраску «цвета лосося».
Доброкачественная реактивная лимфоидная гиперплазия конъюнктивы у 83-летней женщины в виде образования на широком основании вблизи внутренней прямой мышцы.
Доброкачественная реактивная лимфоидная гиперплазия у 50-летнего пациента в виде горизонтального веретеноподобного образования в нижнем своде конъюнктивы.
Доброкачественная реактивная лимфоидная гиперплазия у 70-летней женщины в виде плакоидной несколько выступающей над поверхностью массы конъюнктивы свода и глазного яблока.
Доброкачественная реактивная лимфоидная гиперплазия в верхне-височном квадранте конъюнктивы у 55-летней женщины в виде диффузного образования.
Доброкачественная реактивная лимфоидная гиперплазия у 38-летнего мужчины в виде диффузной выступающей над поверхностью массы в верхнем квадранте бульбарной конъюнктивы.
Гистологический препарат реактивной лимфоидной гиперплазии, видны однородные высокодифференцированные лимфоциты. Около центра фотографии видны клетки с крупными внутриядерными инклюзионными тельцами, называющимися тельцами Dutcher (гематоксилин-эозин, х200).
НЕХОДЖКИНСКАЯ ЛИМФОМА КОНЪЮНКТИВЫ
Большая часть лимфом конъюнктивы относятся к типу В-клеточных неходжкинских лимфомам и имеют характерную розовую окраску «цвета лосося». У большинства пациентов системная лимфома изначально отсутствует, но у некоторых она будет выявлена при последующих обследованиях или в ходе наблюдения. Показанные здесь новообразования при гистологическом исследовании оказались злокачественными лимфомами.
Лимфома конъюнктивы в виде четко отграниченной массы вблизи лимба у 43-летней пациентки.
Диффузная лимфома медиальной части конъюнктивы у 39-летней женщины.
Мультинодулярная лимфома неправильной формы нижней части конъюнктивы у 40-летнего пациента.
Лимфома неправильной формы конъюнктивы верхнего века.
Диффузная лимфома тарзальной конъюнктивы у престарелого пациента.
Гистологический препарат злокачественной лимфомы, видны однородные клетки, некоторые из них — с выраженными ядрышками (гематоксилин-эозин, х200).
ЛИМФОМА КОНЪЮНКТИВЫ: АТИПИЧНЫЕ ФОРМЫ И ЭФФЕКТ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ
Хотя большинство лимфом конъюнктивы относятся к В-клеточному типу, на конъюнктиве также иногда могут развиваться и Т-клеточная, и ходжкинская лимфомы. Большинство лимфом высокочувствительны к лучевой терапии.
Поражение конъюнктивы у 72-летней женщины с системной Т-клеточной лимфомой.
Диффузная инфильтрация конъюнктивы у 61-летнего пациента с ходжкинской лимфомой.
Крупная диффузная В-клеточная лимфома у 82-летней женщины.
Внешний вид опухоли, показанной на рисунке выше, после проведения лучевой терапии.
Обширная мультинодулярная лимфома нижних квадрантов конъюнктивы у 76-летнего мужчины.
Внешний вид опухоли, показанной на рисунке выше, после лучевой терапии, отмечается улучшение.
б) Патологическая анатомия. Гистологически лимфоидная опухоль состоит из солидных пластов лимфоидных клеток, в зависимости от степени клеточной аплазии новообразование классифицируется как доброкачественная реактивная лимфоидная гиперплазия, атипичная лимфоидная гиперплазия или злокачественная лимфома. Доброкачественная и атипичная лимфоидные гиперплазии реже сопутствуют системной лимфоме, тогда как злокачественная лимфоидная опухоль с большей вероятностью будет сопутствовать системной лимфоме. Хотя отмечается значительное совпадение признаков, доброкачественная реактивная лимфоидная гиперплазия обычно представляет собою полиморфное образование, состоящее из высокодифференцированных лимфоцитов и плазматических клеток. В общем, лимфома представляет собою более мономорфную опухоль. Иммуногистохимические исследования помогают установить, имеем ли мы дело с моноклональным или поликлональным новообразованием. Однако представляется, что прогностическая ценность иммуногистохимического исследования невелика; многие моноклональные новообразования характеризуются доброкачественным клиническим течением. Большинство лимфом конъюнктивы являются неходжкинскими В-клеточными лимфомами; ходжкинские лимфомы и Т-клеточные лимфомы встречаются на конъюнктиве реже (20).
Плазмоцитома образована более однородными крупными округлыми или овоидными клетками с крупной цитоплазмой, смещенными ядрами, глыбками ядерного хроматина, выраженными ядрышками и вариабельной митотической активностью.
в) Лечение. При мелких четко отграниченных новообразованиях конъюнктивы выполняется эксцизионная биопсия и дополнительно — криотерапия, этого объема терапии может оказаться достаточно. При крупных новообразованиях конъюнктивы, которые не могут быть иссечены полностью, мы рекомендуем брать объемную биопсию, на основании результатов гистологического исследования определить стадию процесса и провести показанную лучевую или химиотерапию. При этом мы берем достаточное количество ткани для постановки диагноза, но не настолько много, чтобы возникли показания к пластике. Такой подход представляется нам разумным, поскольку лимфома конъюнктивы чувствительна к лучевой терапии, химиотерапии и биологической терапии, поэтому от обширного иссечения опухоли можно отказаться. Другие авторы полагают, что крупные новообразования также подлежат удалению, даже если для закрытия дефекта потребуется пластика амнионом (14).
После биопсии опухоли и гистологического подтверждения диагноза, должно проводиться дальнейшее лечение. Если у пациента диагностирована системная лимфома, лечение должно включать в себя системную химиотерапию или применение ритуксимаба. В отдельных случаях терапия ритуксимабом оказалась очень успешной (17). При солитарном новообразовании и отсутствии системной лимфомы, терапией выбора является дистанционная лучевая терапия, но также возможно применения ритуксимаба или проведение химиотерапии. Все типы лимфом очень чувствительны к лучевой терапии. Доза внешнего облучения варьирует от 2000 сГр при доброкачественных новообразованиях до 4000 сГр при более злокачественных опухолях.
Мы наблюдали несколько пациентов с поражением конъюнктивы MALT-лимфомой низкой степени злокачественности, у которых при биопсии опухоль была удалена полностью или частично, но которые отказались от лучевой терапии, поскольку их состояние не сопровождалось жалобами. Мы всего лишь наблюдали некоторых из этих пациентов, и, к нашему удивлению, у большинства из них опухоль не прогрессировала, и клинические изменения не развились. В недавнем сообщении описаны несколько пациентов, у которых наблюдался регресс опухоли после биопсии (15). Хотя эта позиция и вызывает споры, в настоящее время мы считаем, что в некоторых случаях предпочтительной тактикой является наблюдение. Однако пациентам с обширными остаточными опухолями или при прогрессировании образования после биопсии, показана лучевая терапия. Возрастает интерес к роли антибиотиков в лечении лимфомы конъюнктивы.
В редких случаях в ответ на курс антибиотиков опухоль полностью регрессирует (18). В большинстве случаев антибиотики назначаются с целью профилактики развития у пациента системной лимфомы.
Лечение плазмоцитомы конъюнктивы аналогично лечению лимфомы. Первоначально и впоследствии периодически больной должен обследоваться на множественную миелому и моноклональную гаммапатию. Мелкое локализованное новообразование конъюнктивы может быть полностью иссечено. Более крупные и более агрессивные новообразования поддаются лечению с помощью лучевой терапии и химиотерапии, назначаемой по поводу системного заболевания (25-30).
г) Список использованной литературы:
1. Shields CL, Demirci Н, Karatza Е, et al. Clinical survey of 1643 melanocytic and nonmelanocytic tumors of the conjunctiva. Ophthalmology 2004; 111:1747-1754.
2. Shields CL, Shields JA. Tumors of the conjunctiva and cornea. Surv Ophthalmol 2004;49:3-24.
3. Shields CL, Shields JA, Carvalho C, et al. Conjunctival lymphoid tumors: clinical analysis of 117 cases and relationship to systemic lymphoma. Ophthalmology 2001;108:979-984.
4. Coupland SE, Krause L, Delecluse HJ, et al. Lymphoproliferative lesions of the ocular adnexa. Analysis of 112 cases. Ophthalmology 1998;105:1430-1441.
5. Malek SN, Hatfield AJ, Flinn IW. MALT Lymphomas. Curr Treat Options Oncol 2003;4:269-279.
6. Lauer SA. Ocular adnexal lymphoid tumors. Curr Opin Ophthalmol 2000;11:361-366.
7. Bardenstein DS. Ocular adnexal lymphoma: classification, clinical disease, and molecular biology. Ophthalmol Clin North Am 2005;18:187-197.
8. Adkins JW, Shields JA, Shields CL, et al. Plasmacytoma of the eye and orbit. Int Ophthalmol 1996-1997;20:339-343.
9. Knapp AJ, Gartner S, Henkind P. Multiple myeloma and its ocular manifestations. Surv Ophthalmol 1987;31:343-351.
10. Stacy RC, Jakobiec FA, Schoenfield L, et al. Unifocal and multifocal reactive lymphoid hyperplasia vs follicular lymphoma of the ocular adnexa. Am J Ophthalmol 2010;150(3):412-426.
11. Coupland SE, White VA, Rootman J, et al. A TNM-based clinical staging system of ocular adnexal lymphomas. Arch Pathol Lab Med 2009; 133(8): 1262-1267.
12. Coupland S, Heegaard S. Can conjunctival lymphoma be a clinical diagnosis? Br J Ophthalmol 2014;98:574-575.
13. Beykin G, Peer J, Amir G, et al. Paediatric and adolescent elevated conjunctival lesions in the plical area: lymphoma or reactive lymphoid hyperplasia? Br J Ophthalmol 2014;98:645-650.
14. Kobayashi A, Takahira M, Yamada A, et al. Fornix and conjunctiva reconstruction by amniotic membrane in a patient with conjunctival mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. Jpn J Ophthalmol 2002;46:346-348.
15. Matsuo T, Yoshino T. Long-term follow-up results of observation of radiation for conjunctival malignant lymphoma. Ophthalmology 2004;111:1233-1237.
16. Bianciotto C, Shields CL, Lally SE, et al. CyberKnife radiosurgery for the treatment of intraocular and periocular lymphoma. Arch Ophthalmol 2010;128(12): 1561-1567.
17. Zinzani PL, Alinari L, Stefoni V, et al. Rituximab in primary conjunctiva lymphoma. Leuk Res 2005;29:107-108.
18. Abramson DH, Rollins I, Coleman M. Periocular mucosa-associated lymphoid/low grade lymphomas: treatment with antibiotics. Am J Ophthalmol 2005;140:729-730.
19. Yeung L, Tsao YP, Chen PY, et al. Combination of adult inclusion conjunctivitis and mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma in a young adult. Cornea 2004;23:71-75.
20. Shields CL, Shields JA, Eagle RC. Rapidly progressive T-cell lymphoma of the conjunctiva. Arch Ophthalmol 2002;120:508-509.
21. Lee DH, Sohn HW, Park SH, et al. Bilateral conjunctival mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma misdiagnosed as allergic conjunctivitis. Cornea 2001;20: 427-429.
22. Scullica L, Manganelli C, Turco S, et al. Bilateral non-Hodgkin lymphoma of the conjunctiva. Eye 1999;13:379-380.
23. Obata H, Mori K, Tsuru T. Subconjunctival mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma arising in Tenons capsule. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2006;244:118-121.
24. Chang YC, Chang CH, Liu YT, et al. Spontaneous regression of a largecell lymphoma in the conjunctiva and orbit. Ophthal Plast Reconstr Surg 2004;20:461-463.
25. Tetsumoto K, Iwaki H, Inoue M. IgG-kappa extramedullary plasmacytoma of the conjunctiva and orbit. Br J Ophthalmol 1993;77:255-257.
26. Lugassy G, Rozenbaum D, Lifshitz L, et al. Primary lymphoplasmacytoma of the conjunctiva. Eye 1992;6:326-327.
27. Kremer I, Flex D, Manor R. Solitary conjunctival extramedullary plasmacytoma. Ann Ophthalmol 1990;22:126-130.
28. Seddon JM, Corwin JM, Weiter JJ, et al. Solitary extramedullary plasmacytoma of the palpebral conjunctiva. Br J Ophthalmol 1982;66:450-454.
29. Benjamin I, Taylor H, Spindler J. Orbital and conjunctival involvement in multiple myeloma. Report of a case. Am J Clin Pathol 1975;63:811-817.
30. Jampol LM, Marsh JC, Albert DM, et al. IgA associated lymphoplasmacytic tumor involving the conjunctiva, eyelid, and orbit. Am J Ophthalmol 1975;79:279-284.
