а) Терминология:
1. Сокращения:
• Синдром фон Гиппеля-Линдау (ФГЛ)
2. Определение:
• Аутосомно-доминантный семейный синдром, характеризующийся возникновением гемангиобластом (ГМБЛ), светлоклеточного типа: почечноклеточного рака, цистоаденом, феохромоцитом
о Поражаются шесть различных систем органов, в том числе орган зрения, слуха и центральная нервная система (ЦНС)
о В вовлеченных в процесс тканях часто наблюдаются множественные поражения
о Поражения → доброкачественные кисты, сосудистые опухоли, карциномы
б) Визуализация:
1. Общие характеристики синдрома Гиппеля-Линдау:
• Лучший диагностический критерий
о Две или более ГМБЛ центральной нервной системы или одна ГМБЛ + висцеральное поражение или кровоизлияние в сетчатку глаза
• Локализация:
о ГМБЛ при синдроме Гиппеля-Линдау наблюдаются у 60-80% пациентов:
- Обычно множественные
- 40-50% локализуются в спинном мозге (задняя половина)
- 44-72% локализуются в мозжечке (задняя > передняя половина)
- 10-25% локализуются в стволе мозга (задние отделы)
- ГМБЛ растут из мягкой мозговой оболочки; если образование локализуется в глубоком белом веществе или в центральных отделах спинного мозга, это не ГМБЛ
о Ангиомы сетчатки глаза:
- Обнаруживаются у 25-60% носителей гена VHL
- Вызывают отслойку сетчатки, кровоизлияние
о Опухоли эндолимфатического мешка (ОЭЛМ):
- Крупное объемной образование височной кости; локализуется кзади от внутреннего слухового прохода вблизи водопровода преддверия
• Размеры:
о Вариабельны: от мелкого объемного образования до очень крупного с еще более крупным кистозным компонентном
• Морфология:
о ГМБЛ может иметь различный характер: солидный, солидный с центральным некрозом или кистозный с контрастируемым узловым солидным компонентом стенки
2. КТ при синдроме Гиппеля-Линдау:
• Бесконтрастная КТ:
о ГМБЛ: 2/3 → кистозное образование в структуре мозжечка с четкими ровными контурами, имеющее узловой солидный компонент:
- Узловой солидный компонент обычно примыкает к пиальной поверхности
- 1/3 - солидный характер, без кистозного компонента
о ОЭЛМ → инфильтративные, деструктивные изменения каменистой части височной кости
• КТ с контрастированием:
о Интенсивное накопление контраста солидной частью опухоли
(а) На рисунке аксиального среза у пациента с ФГЛ определяется опухоль эндолимфатического мешка — литическое гиперваскулярное объемное образование, имеющее геморрагический компонент. Образование залегает между ВСП и сигмовидным синусом. Обратите внимание на тенденцию к фистулизации внутреннего уха.
(б) Бесконтрастная КТ, аксиальный срез: у женщины 51 года с известным ФГЛ и нейросенсорной тугоухостью определяется классический признак данного заболевания — гиперденсная V-образная гемаоррагическая отслоение сетчатки, обусловленная ГМБЛ сетчатки («ангиома»).
3. МРТ при синдроме Гиппеля-Линдау:
• Т1-ВИ:
о ГМБЛ: солидное образование смешанного от изо- до гиперинтенсивного сигнала ± «участки потери сигнала за счет эффекта потока»
о Кистозный компонент имеет от изо- до слегка гиперинтенсивного сигнал по отношению к спинномозговой жидкости (СМЖ)
о Цистоаденома ОЭЛМ: гетерогенныый гипер-/гипоинтенсивный сигнал
• Т2-ВИ:
о ГМБЛ: гиперинтенсивный солидный, кистозный компоненты опухоли
о Цистоаденома ОЭЛМ: гиперинтенсивное объемное образование
• FLAIR:
о ГМБЛ: гиперинтенсивная киста с вариабельной выраженностью отека
о Цистоаденома ОЭЛМ: гиперинтенсивное объемное образование
• Т2* GRE:
о ГМБЛ: участки «выцветания» изображения при наличии кровоизлияния
• Постконтрастные Т1-ВИ:
о ГМБЛ: интенсивное контрастирование солидного компонента опухоли; стенки кисты не контрастируются
о Часто обнаруживаются бессимптомные мелкие контрастируемые солидные узлы
о Цистоаденома ОЭЛМ: гетерогенное контрастирование
4. Ангиография:
• Традиционная ангиография:
о ГМБЛ: гиперваскулярное объемное образование по данным ЦСА, пролонгированное контрастирование
о Часто наблюдается артериовенозное шунтирование (раннее дренирование вен)
5. Рекомендации по визуализации:
• Лучший инструмент визуализации:
о Головной мозг: МРТ ± контрастное исследование
• Советы по протоколу исследования:
о Исследуйте весь головной и спинной мозг
• Рекомендации НИЗ (национального института здоровья США):
о МРТ с контрастированием головного/спинного мозга каждые два года начиная с 11 лет
о УЗИ брюшной полости начиная с 11 лет (ежегодно)
о КТ брюшной полости начиная с 20 лет (ежегодно/через год)
о МРТ височной кости при снижении слуха/тиннитусе/вертиго
(а) КТ височной кости: у той же пациентки определяется литическое поражение В задних отделов каменистой части левой височной кости инфильтративного характера. Обратите внимание на фиксированные костные «спикулы» внутри образования. Локализация и внешние признаки характерны для опухоли эндолимфатического мешка (ОЭЛМ).
(б) MPT, Т1 -ВИ, аксиальный срез: у той же пациентки определяется, что образование имеет смешанный изо - и гиперинтенсивный сигнал по сравнению с окружающей мозговой тканью.
(а) МРТ, Т2-ВИ, аксиальный срез: у той же пациентки определяется гетерогенный гиперинтенсивный сигнал от образования. Обратите внимание на гипоинтенсивный сигнал от левого стекловидного тела по сравнению с нормальным правым глазным яблоком.
(б) МРТ, постконтрастное Т1-ВИ, режим подавления сигнала от жира: у той же пациентки определяется интенсивное, но гетерогенное контрастирование образования. Кровоизлияние в сетчатку гиперинтенсивно на Т1-ВИ.
в) Дифференциальная диагностика синдрома Гиппеля-Линдау:
1. Гиперваскулярный метастаз:
• Обычно солидный характер, а не кистозный с солидным компонентом
• Некоторые опухоли (например, светлоклеточный почечноклеточный рак) гистологически могут напоминать ГМБЛ
2. Одиночная гемангиобластома:
• 25-40% ГМБЛ являются компонентом ФГЛ
• Отсутствие мутаций VHL, отягощения семейного анамнеза, других опухолей или кист
3. Пилоцитарная астроцитома:
• Обычно наблюдается в более молодом возрасте по сравнению с ФГЛ
• Отсутствие в солидной части опухоли участков потери сигнала за счет эффекта потока (что более характерно для ГМБЛ)
• Опухоль часто не имеет связи с пиальными или эпендимными поверхностями
4. Полушарная медуллобластома у подростков или молодых взрослых:
• Редкие; наблюдаются в периферическом отделе полушария мозжечка
• Может визуализироваться экстрапаренхимально
• Солидный характер, на Т2-ВИ интенсивность соответствует серому веществу
5. Множественные АВМ при сосудистом нервно-кожном синдроме:
• Болезнь Ослера-Вебера-Рандю, синдром Уайберна-Мэйсона и т.д.
• При ангиографии небольшие АВМ могут иметь сходство с ГМБЛ
г) Патология синдрома Гиппеля-Линдау:
1. Общие характеристики:
• Генетика:
о Аутосомно-доминантное наследование с высокой пенетрантностью, вариабельной экспрессией:
- 20% случаев обусловлено новой мутацией
о Герминативные мутации гена-супрессора опухолевого роста VHL:
- Локус Зр25—26
- Продукт гена: pVHL; инактивация pVHL приводит к гиперэкспрессии индуцируемых гипоксией мРНК, включая мРНК фактора роста эндотелия (VEGF)
- Участвует в регуляции клеточного цикла, ангиогенезе
- Особенности заболевания варьируют в зависимости от вида мутации VHL
- «Задняя» локализация ГМБЛ = результат развития опухоли во время эмбриогенеза:
Опухоли развиваются из эмбриональных мультипотентных клеток
2. Стадирование и классификация синдрома Гиппеля-Линдау:
• Капиллярная гемангиобластома I степень злокачественности по классификации ВОЗ (grade I)
3. Макроскопические и хирургические особенности:
• ГМБЛ определяется как красноватое гиперваскуляризированное узловое образование, хорошо отграниченное от окружающих структур:
о По меньшей мере 75% имеют частично кистозную структуру: жидкость имеет янтарный цвет
4. Микроскопия:
• Два компонента ГМБЛ:
о Богатая капиллярная сеть
о Крупные вакуолизированные стромальные клетки с прозрачной цитоплазмой
д) Клиническая картина синдрома Гиппеля-Линдау:
1. Проявления:
• Наиболее частые признаки/симптомы
о Синдром Гиппеля-Линдау (ФГЛ) - клинически очень гетерогенный синдром; фенотипическая пенетрантность: 97% в 65 лет
- Скорость развития опухоли непостоянна, варьируете возрастом (пик в 30-34 года)
о Ангиомы сетчатки глаза
- Нарушения зрения являются наиболее ранним симптомом синдрома Гиппеля-Линдау; пик - в подростковом возрасте
- Отслойка сетчатки, кровоизлияние в стекловидное тело
о ГМБЛ мозжечка:
- Головная боль (обструктивная гидроцефалия)
- Пик - 4-е десятилетие
- Практически 75% симптомных опухолей имеют кистозный компонент, перитуморальный отек
о ГМБЛ спинного мозга:
- Прогрессирующая миелопатия
- 95% имеют фистулу о ОЭЛМ:
- Распространенность у пациентов с ФГЛ составляет 3,6%
- Может являться первым проявлением ФГЛ, поэтому необходимо молекулярное тестирование
• Клинический профиль:
о Диагностика ФГЛ: капиллярная гемангиобластома ЦНС/сетчатки и одна из типичных ФГЛ-ассоциированных опухолей или отягощенный семейный анамнез
о Фенотипы, подтипы ФГЛ зависят от отсутствия или наличия феохромоцитомы:
- Тип 1: низкий риск феохромоцитомы:
- Тип 2: высокий риск феохромоцитомы:
Тип 2А (низкий риск почечноклеточного рака)
Тип 2В (высокий риск почечноклеточного рака)
Тип 2С (семейная феохромоцитома без ГМБЛ или ПКР)
2. Демография:
• Возраст:
о Синдром Гиппеля-Линдау (ФГЛ) развивается у молодых взрослых: средний возраст манифестации:
- Ангиома сетчатки глаза: 25 лет
- ГМБЛ мозжечка, феохромоцитома: 30 лет
- Опухоль эндолимфатического мешка: 31 год
- Рак почки: 33 года
• Эпидемиология:
о 1:35000-50000
3. Течение и прогноз:
• Рак почки является непосредственной причиной смерти в 15-50%
• ГМБЛ → множественные периоды роста опухоли (обычно связано с увеличением размеров кистозного компонента) чередуются с периодами его приостановки
• В среднем, при ФГЛ новое поражение развивается через каждые два года
4. Лечение:
• Офтальмоскопия (ежегодно с младенческого возраста)
• Физикальное/неврологическое обследование ежегодно
• Хирургическая резекция симптоматической мозжечковой/спи-нальной гемангиобластомы
• Стереотаксическая радиохирургия обеспечивает контроль опухоли в 70-90% случаев
• Лазерное лечение ангиом сетчатки
д) Диагностическая памятка синдрома Гиппеля-Линдау:
1. Обратите внимание:
• Следуйте правилам скрининга НИЗ
• Ищите ОЭЛМ у пациентов с синдромом Гиппеля-Линдау (ФГЛ) и нарушениями равновесия, снижением слуха или заложенностью ушей
2. Советы по интерпретации изображений:
• Одиночные ГМБЛ в молодом возрасте могут свидетельствовать о ФГЛ
е) Список литературы:
Bausch В et al: Characterization of endolymphatic sac tumors and von Hippel -Lindau disease in the international ELST registry. Head Neck. ePub, 2015
Binderup ML et al: Risk of new tumors in von Hippel-Lindau patients depends on age and genotype. Genet Med. ePub, 2015
Gossage L et al: VHL, the story of a tumour suppressor gene. Nat Rev Cancer. 15(1):55-64, 2015
Kano H et al: Stereotactic radiosurgery for intracranial hemangioblastomas: a retrospective international outcome study. J Neurosurg. 1-10, 2015
Hanakita S et al: The long-term outcomes of radiosurgery for intracranial hemangioblastomas. Neuro Oncol. 16(3):429—33, 2014
Bamps S et al: What the neurosurgeon should know about hemangioblastoma, both sporadic and in Von Hippel-Lindau disease: A literature review. Surg Neurol Int. 4:145, 2013
Kim H et al: Meningeal supratentorial hemangioblastoma in a patient with von hippel-lindau disease mimicking angioblastic menigioma. J Korean Neurosurg Soc. 54(5):415-9, 2013
Lonser RR et al: Pituitary stalk hemangioblastomas in von Hippel-Lindau disease. J Neurosurg. 110(2):350—3, 2009
Jagannathan j et al: Surgical management of cerebellar hemangioblastomas in patients with von Hippel-Lindau disease. J Neurosurg. 108(2):210—22, 2008
