Диагностика мукополисахаридоза по КТ, МРТ головного мозга
а) Терминология:
1. Сокращения:
• Мукополисахаридозы (МПС)
2. Определение:
• Группа лизосомных болезней накопления:
о Характеризуются невозможностью расщепления гликозаминогликанов (ГАГ)
о Нерасщепленные ГАГ токсичны, накапливаются в различных органах
о Каждый тип мукополисахаридоза (МПС) характеризуется накоплением определенного ГАГ в лизосомах, внеклеточном веществе
о Известно об 11-ти вариантах дефицита ферментов, которые приводят к семи различным формам мукополисахаридоза (МПС):
- «Прототип» МПС = МПС 1Н типа (Гурлер)
б) Визуализация:
1. Общие характеристики мукополисахаридоза:
• Лучший диагностический критерий:
о Расширение периваскулярных пространств (ПВП) или пространств Вирхова-Робина (ПВР), обусловленное накопленными ГАГ
• Локализация:
о Излюбленная локализация расширенных ПВР при МПС: мозолистое тело (МТ), перитригональное белое вещество (БВ):
- Могут наблюдаться и в других долях
• Размеры:
о Расширенные ПВР имеют различные размеры, обычно <5 мм; иногда встречаются крупные окклюзированные ПВР
о Количество ПВП: от одиночного до бесчисленных
• Морфология:
о Округлая, овальная, веретенообразная, параллельная венам конфигурация
2. Рентгенологические признаки:
• Радиография:
о Множественные дизостозы, широкие ребра, «кисти в виде трезубца», J-образное седло, формирование «розеток» из нескольких ретенированных зубов в одном фолликуле
3. КТ признаки мукополисахаридоза:
• Бесконтрастная КТ:
о Клювовидное выстояние метопического шва несмотря на макрокранию
о Макрокрания, ↓ плотность БВ, расширение ПВР редко видны при КТ
о Прогрессирующая гидроцефалия и атрофия:
- МПС 1 типа: в 25% случаев гидроцефалия является ранним признаком
- МПС 3В типа: тяжелая атрофия
• КТ с контрастированием:
о Контрастирование паннуса связано со связками и твердой мозговой оболочкой на уровне краниовертебрального перехода (КВП)
(а) Патологоанатомический микропрепарат, окраска Люксол быстрый синий, аксиальный срез: у подростка с МПС 1HS типа определяются расширенные периваскулярные пространства, заполненные мукополисахаридами.
(б) МРТ, Т2-ВИ, сагиттальный срез: у мальчика 10 лет с МПС 2 типа отмечается внутренняя гидроцефалия, скафоцефалия и множественные расширенные периваскулярные пространства. В мозолистом теле визуализируются характерные расширенные периваскулярные пространства.
4. МРТ признаки мукополисахаридоза:
• Т1-ВИ:
о Ситовидная конфигурация БВ, МТ, базальных ганглиев (БГ):
- Расширенные ПВР заполнены ГАГ: «дыры Гурлера»
- Особенно при тяжелом МПС (МПС 1H, 2 типов >> другие типы МПС)
- За исключением МПС 4 типа (Моркио): ЦНС не поражается
о Иногда арахноидальные кисты (отложение ГАГ в мозговых оболочках)
• Т2-ВИ:
о ↑ интенсивности сигнала от БВ, окружающего расширенные ПВР: глиоз, отек, де- или дисмиелинизация
о ± дополнительное фрагментарное повышение интенсивности сигнала от БВ
• FLAIR:
о ПВР изоинтенсивны по отношению к СМЖ
о ↑ интенсивности сигнала от окружающей ПВР ткани
• Постконтрастные Т1-ВИ:
о Контрастирование паннуса КВП
• МР-спектроскопия:
о ↓ пика NAA, ↑ отношения Cho/Cr; ↑ пика на 3,7 ppm (включает сигналы от МПС):
- Положительная динамика со стороны предполагаемых пиков МПС после трансплантации костного мозга (ТКМ)
• МРТ позвоночника:
о Компрессия мозга на уровне КВП у большинства пациентов с МПС:
- Гипертрофия мозговых оболочек на уровне сегмента С2
- Прогрессирующая одонтоидная дисплазия → риск алантоаксиального подвывиха; после определенная коррекция после ТКМ
- Короткая задняя дужка С1 позвонка
о ↑ интенсивности сигнала на Т2-ВИ в 50% случаев компрессии структур на уровне КВП О Верхне-поясничный горб:
- МПС 1Н типа (Гурлер): клювовидная конфигурация нижней трети тела позвонка
- МПС 4 типа (Моркио): клювовидная конфигурация средней трети тела позвонка
4. Рекомендации по визуализации:
• Лучший инструмент визуализации:
о МРТ головного мозга
• Советы по протоколу исследования:
о Первичная МРТ/МР-спектроскопия
о Последующее наблюдение в динамике: осложнения (компрессия мозга на уровне КВП, гидроцефалия), терапевтический ответ на ВМТ
о При любом исследовании ЦНС всегда оценивайте большое затылочное отверстие для поиска компрессии структур на уровне КВП
(а) MPT, FLAIR, аксиальный срез: у ребенка с МПС 3 типа определяется повышение интенсивности сигнала, соответствующее аномальной миелинизации перитригонального белого веще-ства и внутренних капсул. Таламусы имеют низкую интенсивности сигнала и малые размеры. Изменения со стороны таламусов могут наблюдаться при МПС 3 типа и других лизосомных болезнях накопления, но при остальных МПС наблюдаются нечасто.
(б) МРТ, Т2-ВИ, аксиальный срез: у двухлетнего ребенка с МПС 3 типа определяется аналогичное снижение интенсивности сигнала от таламусов. Обратите внимание, что гипомиелинизация белого вещества проявляется аномальным повышением интенсивности сигнала.
в) Дифференциальная диагностика:
1. Велокардиофациальный синдром (22q11DS):
• Расширенные ПВП и бляшки, типична локализация в лобных долях
• Ключевой признак: девиация сонных артерий на уровне глотки
2. Макроцефалия с разведенным ПВР:
• Типичные для МПС клювовидное выстояние метопического шва и компрессии структур на уровне большого затылочного отверстия отсутствуют
3. Гипомеланоз Ито:
• Перивентикулярные зоны измененного сигнала (более яркий и более стойкий, чем при мукополисахаридозе (МПС)) с выраженно расширенными ПВР
• Также может наблюдаться гемимегалэнцефалия
• Типичные завитые высыпания на коже
• Наблюдаемое при мукополисахаридозе (МПС) клювовидное выстояние метопического шва отсутствует
4. Перинатальная гипоксически-ишемическая энцефалопатия:
• Переходная фаза кистозных изменений после гипоксически-ишемической энцефалопатии → атрофия
5. Нормальные ПВР:
• Вариабельные количество и выраженность
г) Патология:
1. Общие характеристики мукополисахаридоза:
• Этиология:
о Накопление ганглиозидов (токсичны для нейронов)
• Генетика:
о Автосомно-рецессивный характер (исключение: Х-связанный МПС 2)
• Ассоциированные аномалии:
о Дермальный меланоцитоз (монгольские пятна):
- Протяженная пигментация кожи синего цвета является отличительным признаком от типичных монгольских пятен при персистирующем или прогрессирующем течении
о ГАГ накапливаются в большинстве органов/связок:
- Гепатоспленомегалия (ГСМ), пупочная грыжа
- Множественные дизостозы скелета, контрактуры суставов
- Утолщение артериальной стенки (средний аортальный стеноз) и сердечного клапана
- Утолщение твердой мозговой оболочки (компрессия спинного мозга на уровне большого затылочного отверстия)
- Грубые черты лица (ранее использовался термин «гаргоилизм»)
- Обструкция верхних дыхательных путей (38%): отложение ГАГ в подслизистой → малые размеры и аномальная форма трахеи (усложняет интубацию); аномальная конфигурация голосовых связок
о Эмбриология-анатомия:
- Расширенные пространства ВР могут наблюдаться у плодов
2. Стадирование и классификация мукополисахаридоза:
• Диагноз зависит от того, дефицит какого именно фермента имеет место:
о МПС 1Н, 1HS типа (Гурлер/Гурлер-Шейе): α-L-идуронидаза (4р16.З)
о МПС 2 типа (Хантера): идуронат-2-сульфатаза (Xq28)
о МПС 3А типа (Санфилиппо): гепарин-N-сульфатаза (17q25,3)
о МПС 4А типа (Моркио): галактоза-6-сульфатаза (16q24,3) о МПС 6 типа (Марото-Лами): арилсульфатаза В (5q11-q13)
3. Макроскопические и хирургические особенности:
• Утолщение мозговых оболочек
• Сетчатая конфигурация ткани головного мозга на его срезе
4. Микроскопия:
• МПС: гликозаминогликаны накапливаются в лептоменинкс и пространствах ВР
(а) МРТ, Т2-ВИ, сагиттальный срез: у ребенка с МПС 6 типа определяются расширение периваскулярных пространств в мозолистом теле (типичная локализация), скафоцефалия и аномальная конфигурация турецкого седла. Отмечается выраженная компрессия верхне-шейного отдела спинного мозга за счет выраженного паннуса, расположенного дорсально по отношению к зубовидному отростку, и короткой задней дужки С1 позвонка.
(б) МРТ, Т2-ВИ, сагиттальный срез: у пациента с МПС 1 типа определяется выраженный тораколюмбарный кифоз, обусловленный наличием аномального грудного позвонка. Обратите внимание на компрессию мозгового конуса.
д) Клиническая картина:
1. Проявления мукополисахаридоза:
• Наиболее частые признаки/симптомы:
о Типичные грубые черты лица (легкой степени выраженности при МПС 3, 6, 7 типов):
- Макроглоссия, густые брови, уплощенная переносица
• Клинический профиль:
о Прототип МПС 1Н типа, при рождении ребенок кажется нормальным:
- Помутнение роговицы (кроме МПС 2 типа): протеогликаны в кератиноцитах
- Умственная отсталость (за исключением МПС 2Ь, 4, 1HS типов)
- Контрактуры суставов, множественные дизостозы, короткие пальцы малых размеров, кистевой туннельный синдром
- Потеря навыков ходьбы: спинальная хромота/миелопатия С1-2 сегмента и сосудистая хромота вследствие среднего аортального стеноза
- Рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей, выделения из носа, ушные инфекции, апноэ во сне, нейро-сенсорная тугоухость
- Выпот в среднем ухе (73%), отоларингологи различают данный признак-предвестник МПС
- Нарушения клапанного аппарата сердца: митральный > аортальный клапан
- Образование волдырей на коже при МПС 3 типа
о МПС 7 типа может проявляться изменениями со стороны шейной складки, водянкой плода или изолированным асцитом
2. Демография:
• Возраст:
о МПС 1Н типа представляет в младенчестве
• Пол:
о МПС 2 типа (Хантера) характеризуется Х-сцепленным наследованием: мужской пол
• Этническая принадлежность:
о Географическая изменчивость в распространенности определенных МПС
• Эпидемиология:
о 1:29000 живорождений (в Австралии):
- МПС 1Н типа = 1:107000 живорождений
- МПС 2 типа = 1:165000 живорожденных мужского пола
- МПС 3 типа = 1:58000 живорождений
- МПС 4А типа = 1:640000 живорождений
- МПС 6 типа = 1:320000 живорождений
3. Течение и прогноз:
• Существенная корреляция между изменениями БВ и умственной отсталостью
• Показатель ухудшения зависит от дефицита конкретного фермента:
о МПС 1Н типа: смертность в течение 10 лет в условиях отсутствия терапии
о МПС 2А типа: смерть в позднем подростковом возрасте (сердечные причины)
о Другие МПС: вариабельный исход
4. Лечение мукополисахаридоза:
• Заместительная ферментная терапия (например, α-L-идуронидаза при МПС 1Н типа), трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, субстрат-редуцирующая терапия, генная терапия, противовоспалительные препараты
о Цель: ↓ накопление МПС во внутренних органах; купировать некоторые проявления
е) Диагностическая памятка:
1. Обратите внимание:
• Дыхательные пути: большой риск при седации и анестезии
2. Советы по интерпретации изображений:
• Не при всех МПС имеются типичные черты лица; расширенные ПВР могут сигнализировать
о МПС (встречающемся нечасто)
• Не все расширенные ПВР обусловлены МПС
• Всегда оценивайте наличие компрессии структур на уровне КВП:
о Поддающаяся лечению причина заболеваемости у пациентов с МПС
о Отсутствие компрессии структур на уровне КВП предполагает возможное наличие иной причины расширения ПВР, не связанной с МПС
ж) Список литературы:
Andrade F et al: Sanfilippo syndrome: Overall review: Mucopolysaccharidosis type III. Pediatr Int. ePub, 2015
Aronovich EL et al: Lysosomal storage disease: gene therapy on both sides of the blood-brain barrier. Mol Genet Metab. 114(2):83—93, 2015
Leone A et al: Spinal involvement in mucopolysaccharidoses: a review. Childs NervSyst. 31 (2):203-12, 2015
Krishna SH et al: Congenital genetic inborn errors of metabolism presenting as an adult or persisting into adulthood: neuroimaging in the more common or recognizable disorders. Semin Ultrasound CT MR. 35(2): 160-91, 2014
Noh H et al: Current and potential therapeutic strategies for mucopolysaccharidoses. J Clin Pharm Then 39(3):21 5-24, 2014
Tylki-Szymariska A: Mucopolysaccharidosis type II, Hunter's syndrome. Pediatr Endocrinol Rev. 12 Suppl 1:107—13, 2014
Wraith JE et al: Mucopolysaccharidosis type I. Pediatr Endocrinol Rev. 12 Suppl 1:102-6, 2014
Xing M et al: Radiological and clinical characterization of the lysosomal storage disorders: non-lipid disorders. BrJ Radiol. 87(1033):20130467, 2014
Zafeiriou Dl et al: Brain and spinal MR imaging findings in mucopolysaccharidoses: a review. AJNR Am J Neuroradiol. 34(1):5—13, 2013
