Диагностика ганглиозидоза по КТ, МРТ головного мозга
а) Терминология:
1. Сокращения:
• Ганглиозидоз (GM2)
2. Синонимы:
• Болезнь Тея-Сакса (БТС), болезнь Сандхоффа (БС)
3. Определение:
• Наследственная лизосомная болезнь накопления:
о Характеризуется накоплением GM2-ганглиозидов в головном мозге
• Выделяют три биохимически различных, но клинически неотличимых типа заболевания:
о БТС
о БС
о GM2, вариант АВ (редко)
• Существуют инфантильная, ювенильная и взрослая формы БТС и БС
• GM2, вариант АВ существует только в детской форме
б) Визуализация:
1. Общие характеристики ганглиозидоза:
• Лучший диагностический критерий:
о Инфантильная форма:
- Гипоинтенсивные на Т2-ВИ, гиперинтенсивные на Т1-ВИ (гиперденсные при КТ) таламусы
- Слегка гиперинтенсивное на Т2-ВИ полосатое тело
о Ювенильная/взрослая форма:
- Атрофия мозжечка
• Локализация:
о Инфантильная форма: таламусы, полосатое тело, БВ больших полушарий > > БВ мозжечка:
- Мозолистое тело (МТ) сохранно
о Ювенильная/взрослая форма: мозжечок, БВ больших полушарий:
- Редкое вовлечение ствола мозга (по типу объемного образования) и мозолистого тела
• Морфология:
о Симметричное вовлечение глубокого серого вещества
о Поздняя стадия заболевания: атрофия
(а) Бесконтрастная КТ, аксиальный срез: у годовалого ребенка с задержкой развития на фоне инфантильной формы болезни Тея-Сакса определяется классический признак - гиперденсные таламусы. На более каудальных срезах отмечались малые размеры и низкая плотность базальных ганглиев (не представлены).
(б) МРТ, Т2-ВИ, аксиальный срез: у пациента с инфантильной формой болезни Тея-Сакса отмечается снижение интенсивности сигнала от передних ядер таламусов, что отличает данное заболевание от болезни Сандоффа. Дорсальный таламус (изображения не представлены) часто имеет слегка гиперинтенсивный сигнал.
2. КТ признаки ганглиозидоза:
• Бесконтрастная КТ:
о Инфантильная форма:
- Гиперденсные таламусы (классический, но вариабельный признак)
- Гиподенсные полосатое тело, БВ
о Ювенильная/взрослая форма
- Атрофия мозжечка:
- ± гиподенсное БВ больших полушарий
• КТ с контрастированием:
о Патологическое накопление контраста отсутствует
3. МРТ признаки ганглиозидоза:
• Т1-ВИ:
о Гиперинтенсивный сигнал от таламусов
о Вариабельная интенсивность сигнала от полосатого тела
о Гипоинтенсивный сигнал от БВ больших полушарий
• Т2-ВИ:
о БТС: гипоинтенсивный сигнал от вентрального таламуса, гиперинтенсивный сигнал от дорсального таламуса
о БС: диффузное снижение интенсивности сигнала от таламусов
о Легкое повышение интенсивности сигнала от полосатого тела и БВ больших полушарий
• ДВИ:
о Вариабельное ↓ диффузии в области вентральных таламусов (БТС)
• Постконтрастные Т1 -ВИ:
о Патологическое контрастное усиление отсутствует
• МР-спектроскопия:
о Инфантильная форма: ↓ пика NAA, ↑ пиков холина и миоинозитола
о Ювенильная/взрослая форма: ↓ пика NAA; имеются сообщения об отсутствии изменений со стороны таламусов, БВ больших полушарий
5. Рекомендации по визуализации:
• Лучший инструмент визуализации:
о МРТ (КТ может подтвердить изменения со стороны таламусов)
(а) МРТ, FLAIR, аксиальный срез: у годовалого ребенка с инфантильной формой болезни Сандхоффа определяется диффузное снижение интенсивности сигнала от таламусов. Интенсивность сигнала от полосатого тела диффузно повышен. В данном возрасте оценка БВ больших полушарий на FLAIR затруднительна.
(б) МРТ, Т1 -ВИ, аксиальный срез: у этого же пациента определяется симметричное повышение интенсивности сигнала от таламусов на фоне его диффузного снижения от БВ больших полушарий (гипо-/демиелинизация). В данном возрасте БВ на Т1 -ВИ должно иметь признаки полной миелинизации. Обратите внимание на сохранность мозолистого тела (имеет гиперинтенсивный сигнал).
в) Дифференциальная диагностика ганглиозидоза:
1. Болезнь Краббе:
• Гиперденсные таламусы, хвостатые и зубчатые ядра
• Повышение интенсивности сигнала от БВ большого мозга, мозжечка
• Вовлечение МТ
2. Ювенильный ганглиозидоз GM1:
• Визуализационные признаки идентичны БС
• Накопление GM1-ганглиозида в головном мозге и внутренних органах
3. Нейрональный цероидный липофусциноз:
• Гиперденсные, гиперинтенсивные на Т2-ВИ таламусы, бледные шары
• Атрофия большого мозга, мозжечка
4. Мраморное состояние (status marmoratus):
• Гиперденсные, атрофичные таламусы
• Атрофия скорлупы, периролиновой области
• Тяжелая перинатальная ишемия в анамнезе
(а) МРТ, Т1-ВИ, аксиальный срез: у двухлетнего ребенка с инфантильной формой болезни Сандхоффа определяется симметричное повышение интенсивности сигнала от таламусовS Центральные гипоинтенсивные участки нетипичны. Нa фоне сохранности мозолистого тела отмечается выраженное снижение интенсивности сигнала от БВ больших полушарий.
(б) МРТ, Т2-ВИ, аксиальный срез: у того же пациента определяется диффузное повышение интенсивности сигнала от БВ, подтверждающее распространенную гипо-/демиелинизацию. Кора больших полушарий головного мозга не изменена.
г) Патология:
1. Общие характеристики ганглиозидоза:
• Основные патофизиологические аспекты:
о Накопление GМ2-ганглиозида в нейронах, вызванное дефицитом лизосомального фермента β-гексозаминидазы А
• Эмбриология-анатомия:
о GМ2-ганглиозид локализуется в мембранах нейронов; играет роль в распознавании других клеток, синаптогенезе
о β-гексозаминидаза А (НехА) и GМ2-активаторный белок (GMAP) необходимы для катаболизма лизосомального GM2-ганглиозидоза
о НехА представляет собой 1 из 3-х изоферментов β-гексозаминидазы, сформированной посредством димеризации α- и β-субъединиц
- НехА = αβ димер, НехВ = ββ, HexS = αα
о НехА и НехВ являются основными формами; HexS-небольшая форма с неясной физиологической функцией
о НЕХА, локус 15q23—24, кодирует α-субъединицу о НЕХВ, локус 5q13, кодирует β-субъединицу
о GM2A, локус 5q31.3-q33.1, кодирует GMAP
• Генетика:
о Аутосомно-рецессивное наследование о > 100 различных мутаций НЕХА вызывают БТС
о > 30 различных мутаций НЕХВ вызывают БС
о 4 мутаций GM2A вызывают GM2, вариант АВ
о Мутации, допускающие остаточную активность НехА (0,5-4% от нормальной активности), наблюдаются при более легких юве-нильных/взрослых фенотипах
• Этиология:
о Накопление GМ2-ганглиозида в лизосомах нейронов вызывает деградацию, апоптоз нейронов с развитием вторичной гипо-/демиелинизации
- Накопление GМ2-ганглиозида в миелиновой оболочке может также способствовать демиелинизации
о Точный механизм апоптоза нейронов вследствие накопления GМ2-ганглиозида неизвестен:
- Активация микроглии, макрофагов и астроцитов предлагает воспалительный компонент
- Идентификация аутоантител в мышиных моделях БС предполагает аутоиммунный компонент
2. Макроскопические и хирургические особенности:
• Инфантильная форма: мегаленцефалия в раннюю стадию, атрофия в позднюю стадию:
о Желатинозная дегенерация ± кавитационные изменения БВ больших полушарий
• Ювенильная/взрослая форма: атрофия мозжечка
3. Микроскопия:
• Накопление GМ2-ганглиозидов в нейронах большого мозга
• Менее выраженное накопление GМ2-ганглиозида в глии, клетках Пуркинье, передних рогах спинного мозга, ганглионарных клетках
• ЕМ: GМ2-ганглиозид, содержащийся в мембранозных цитоплазматических телах (МЦТ) в цитоплазме нейронов, проксимальных отделах их отростков, аксонов:
о МЦТ в цитоплазме вызывают искажение и баллонную дистрофию нейронов
о МЦТ в проксимальных отделах отростков нейронов образуют меганевриты
• Гипомиелинизация, демиелинизация, валлерова дегенерация
• Ювенильная/взрослая форма GM2: накопление ганглиозидов в клетках передних рогов спинного мозга, нейронах мозжечка, базальных ганглиях, стволе мозга
о МЦТ иногда могут отсутствовать
• БС: дополнительное накопление GM2 (и глобозида) во внутренних органах
(а) МРТ, Т2-ВИ, корональный срез: у годовалого ребенка с инфантильной формой болезни Сандхоффа определяется симметричное снижение интенсивности сигнала от таламусов. Полосатое тело, в частности хвостатые ядра, аномально гиперинтенсивно. Также отмечается легкое повышение интенсивности сигнала от БВ больших полушарий.
(б) МРТ, Т2-ВИ, аксиальный срез: у семимесячного ребенка с инфантильной формой болезни Сандхоффа определяется симметричное снижение интенсивности сигнала от таламусов . Скорлупа билатерально имеет слегка гиперинтенсивный сигнал, что более выражено в ее передних отделах. Визуализируемая степень миелинизации соответствует норме.
д) Клиническая картина:
1. Проявления ганглиозидоза:
• Наиболее частые признаки/симптомы:
о Инфантильная форма:
- Задержка/регрессия психомоторного развития
о Ювенильная/взрослая форма:
- Атипичная спиноцеребеллярная атаксия
о Другие признаки/симптомы:
- Инфантильный: макрокрания, гипотония, судороги, слепота (у 90% пациентов наблюдается вишнево-красное пятно в области желтого пятна), оживленный старт-рефлекс на звуковой раздражитель
- Ювенильная/взрослая форма: дизартрия, экстрапирамид-ные и пирамидные нарушения, периферическая невропатия, заикание, психоз/депрессия (на поздних стадиях, 30%)
• Клинический профиль:
о Диагноз: дефицит НехА в лейкоцитах сыворотки крови, культивированных фибробластах кожи, амниотической жидкости или образце ворсинок хориона
о Соответствующие изменения должны сопровождаться анализом ДНК с целью выявления мутации и/или исключения аллели псевдодефицита
2. Демография:
• Возраст:
о Инфантильная форма:
- Развитие симптомов на первом году жизни
о Ювенильная форма:
- Развитие симптомов в возрасте 2-6 лет
о Взрослая форма
- Развитие симптомов в 1 -3 декадах жизни
• Половая принадлежность: О Отсутствует
• Эпидемиология:
о БТС
- Частота носительнства у евреев-ашкенази и франкоканадцев - 1:30
- ↑ заболеваемость у каджунов, франкоканадцев
- В общей популяции частота носительства нормальная
о БС, GM2 (вариант АВ), ювенильный/взрослый GM2 = панэтнический характер (↑ в малых генофондах):
- 1:1000 у евреев, 1:600 в нееврейских популяциях
- 1:16-29 в креольской популяции Кордовы и Аргентины
- 1:7 киприотов христиан-маронитов
о Заболеваемость ТС в США и Канаде уменьшилась >, чем на 90% с 1970 года из-за скрининга носительства и пренатальной диагностики
3. Течение и прогноз:
• Инфантильная форма: быстро прогрессирующая психомоторная регрессия с исходом в паралич, слепоту и глухоту; смерть обычно наступет в возрасте до четырех лет
• Ювенильная форма: более медленно прогрессирующее течение с летальным исходом в возрасте 5-15 лет:
о Летальный исход обычно обусловлен респираторной инфекцией
о Часто летальному исходу предшествует несколько лет децеребрационной ригидности в вегетативном состоянии
• Взрослая форма: выживаемость может составлять до 60-80 лет
Pretegiani Е et al: Pendular nystagmus, palatal tremor and progressive ataxia in GM2-gangliosidosis. Eur J Neurol. 22(6): e67-9, 2015
Bisel В et al: GM1 and GM2 gangliosides: recent developments. Biomol Concepts. 5(1):87-93, 2014
Cachon-Gonzalez MB et al: Reversibility of neuropathology in Tay-Sachsrelated diseases. Hum Mol Genet. 23(3):730-48, 2014
Deik A et al: Atypical presentation of late-onsetTay-Sachs disease. Muscle Nerve. 49(5):768—71, 2014
Hall P et al: Diagnosing Lysosomal Storage Disorders: The GM2 Gangliosidoses. Curr Protoc Hum Genet. 83:17.16.1-8, 2014
Harlalka GV et al: Mutations in B4GALNT1 (GM2 synthase) underlie a new disorder of ganglioside biosynthesis. Brain. 136(Pt 12):3618-24, 2013
Jamrozik Z et al: Late onset GM2 gangliosidosis mimicking spinal muscular atrophy. Gene. 527(2):679-82, 2013
Sandhoff К et al: Gangliosides and gangliosidoses: principles of molecular and metabolic pathogenesis. J Neurosci. 33(25)40195-208, 2013
Al-Maawali A et al: Diagnostic approach to childhood-onset cerebellar atrophy: a 10-year retrospective study of 300 patients. J Child Neurol. 27(9)4 121-32, 2012
