а) Терминология:
1. Сокращения:
• Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL)
2. Определение:
• Наследственная болезнь мелких сосудов вследствие мутаций в гене NOTCH3 на 19 хромосоме, которая приводит к развитию инсультов у лиц молодого и среднего возраста
б) Визуализация:
1. Общие характеристики CADASIL:
• Лучший диагностический критерий:
о Характерные субкортикальные лакунарные инфаркты и лейкоэнцефалопатия у лиц молодого/среднего возраста
• Локализация:
о Локализация в передних отделах височных долей, области наружной капсулы и парамедианных частях верхних отделов лобных долей высокочувствительна и специфична
о Лакунарные инфаркты в базальных ганглиях (БГ) и субкортикальных отделах:
- БГ > лобные > теменные > передние отделы височных долей о Частота встречаемости в порядке ее убывания:
- Молодые пациенты: лобные, теменные доли, наружная капсула, передние отделы височных долей
- Пациенты более старшего возраста: дополнительное вовлечение задних отделов височных и затылочных долей
о Обычно отмечается «щажение» коры головного мозга
• Размеры
о Множественные инфаркты вариабельных размеров, как правило, лакунарные
2. КТ при CADASIL:
• Бесконтрастная КТ:
о Гиподенсные очаги, локализующиеся в БГ и подкорковых отделах
(а) MPT, FLAIR, аксиальный срез: у женщины 40 лет с CADASIL определяются протяженные зоны гиперинтенсивного сигнала с вовлечением наружных капсул. Кроме того, в области базальных ганглиев слева выявляется участок инфаркта мозговой ткани в хронической стадии.
(б) MPT, FAIR, аксиальный срез: у этой же пациентки определяется диффузное поражение белого вещества полушарий головного мозга. Диффузное поражение белого вещества в сочетании с лакунарными инфарктами у молодого пациента должно вызывать подозрение на CADASIL.
3. МРТ при CADASIL:
• Т1-ВИ:
о Два типа очагов:
- Крупные, сливные, изоинтенсивные очаги в структуре БВ
- Мелкие, с четкими контурами, гипоинтенсивные очаги, не распространяющиеся на кору головного мозга
о Потеря дифференцировки между серым и белым веществом на ранних стадиях CADASIL
• Т2-ВИ:
о Диффузно расположенные в структуре белого вещества гиперинтенсивные очаги (ГОБВ) = лейкоареоз, ранняя находка О Обособленные гиперинтенсивные лакунарные инфаркты
о Локализация в передних отделах височных долей и парамедианных частях верхних отделов лобных долей высокочувствительна и специфична
• FLAIR:
о Обособленные гиперинтенсивные лакунарные инфаркты и ГОБВ
• Т2* GRE:
о Микрокровоизлияния обнаруживаются у 25-50% пациентов, частота ↑ с возрастом
• ДВИ:
о Ограничение диффузии при острых лакунарных инфарктах
• ПВИ:
о Снижение CBF и CBV в областях аномальной интенсивности сигнала от БВ головного мозга без существенных изменений МТТ:
- ↓ CBF может предшествовать аномальное изменение интенсивности сигнала от БВ головного мозга
о Снижение гемодинамического резерва после введения ацеталозамида в областях аномального изменения интенсивности сигнала от БВ головного мозга
4. Ангиография:
• Выполнение цифровой субтракционной ангиографии является нормой при CADASIL
5. Радионуклидная диагностика:
• ПЭТ:
о 18F-ФДГ ПЭТ: ↓ кортикального и субкортикального метаболизма глюкозы
6. Рекомендации по визуализации:
• Совет по протоколу исследования:
о МРТ с получением Т2-ВИ, FLAIR и ДВИ
(а) MPT, FAIR, аксиальный срез через височные доли: гиперинтенсивный очаг, являющийся очень ранним изменением у пациента 31 года с генетически подтвержденным CADASIL и мигренями со зрительной аурой в качестве единственного симптома.
(б) MPT, FAIR, аксиальный срез: у этого же пациента определяются неспецифические участки гиперинтенсивного сигнала в перивентрикулярном белом веществе и белом веществе левой лобной доли, которые часто наблюдаются перед развитием клинических проявлений заболевания.
(а) MPT, FAIR, корональный срез: у мужчины 38 лет с CADASIL определяются множественные гиперинтенсивные очаги в структуре белого вещества передних отделов височных, лобных долей , а также перивентрику-лярной локализации. При этом заболевании поражаются гладкие миоциты пенетрирующих мозговых и лептоменингеальных артерий.
(б) MPT, FAIR, аксиальный срез: у пациента с CADASIL определяется диффузное сливное поражение белого вещества полушарий головного мозга, а также лакунарный инфаркт в хронической стадии. CADASIL является наиболее частым наследственным заболеванием с поражением мелких сосудов головного мозга.
в) Дифференциальная диагностика:
1. Артериолосклероз:
• Пациенты более старшего возраста, как правило, > 50 лет
• Перивентрикулярный и глубокий БВ Т2/FLAIR гиперинтенсивность
• Факторы риска цереброваскулярных заболеваний: артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет
2. Синдром MELAS:
• Митохондриальная энцефаломиопатия с лактатацидозом и инсультоподобными эпизодами
• Более молодой возраст, средний возраст начала заболевания составляет 15 лет
• Двусторонние, мультифокальные гиперинтенсивные на FLAIR очаги в структуре коры и субкортикальных отделов мозга
• Значения ИКД от нормальных до их повышения в течение 48 часов от внезапного развития неврологического дефицита должны наводить на мысль о наличии синдрома MELAS, особенно выявление инфарктоподобных поражений на рутинных МР-последовательностях
• Разрешение поражений происходит при клиническом улучшении, значения ИКД возвращаются к нормальным уровням (восстановление тканей)
3. Субкортикальная атеросклеротическая энцефалопатия (САЭ):
• Вид сосудистой деменции, связанный с артериальной гипертензией
• Множественные лакунарные инфаркты в области чечевицеобразных ядер, моста, таламуса, внутренней капсулы, а также хвостатых ядер
• Диффузное вовлечение БВ с формированием сливных очагов
5. Состояние гиперкоагуляции:
• Антифосфолипидные антитела, дефицит протеина S:
о Инсульт у лиц молодого и среднего возраста, с высокой вероятностью рецидива
• «Антифосфолипидный синдром»: ранний инсульт, рецидивирующие артериальные и венозные тромбозы, спонтанный аборт, тромбоцитопения
• Кортикальные и лакунарные инфаркты вариабельных размеров
• ГОБВ на Т2-ВИ, тромбоз дуральных синусов
• Аномальные признаки при ангиографии: васкулитоподобные признаки и стенозы крупных сосудов в области их начала
г) Патология:
1. Общие характеристики CADASIL:
• Этиология:
о Аутосомно-доминантноезаболевание, обусловленное мутацией в гене NOTCH3, приводит к артериопатии с поражением пенетрирующих церебральных и лептоменингеальных артерий:
- Сужение просвета пораженных сосудов приводит к ↓ CBF и метаболизма
о У пациентов, страдающих CADASIL с минимальными ГОБВ, церебральная сосудорасширяющая способность сохраняется, но, при этом, ↓ общий СВР
• Генетика:
о Точечные мутации в гене NOTCH3 на хромосоме 19р13 с аутосомно-доминантным наследованием:
- NOTCH3 кодирует большой трансмембранный рецептор, физиологически экспрессируемый в гладких миоцитах сосудистой стенки
- Внеклеточный домен имеет 34 повтора эпидермального фактора роста (EGFR) с б остатками цистеина
- Описано более 150 CADASIL мутаций:
Мутации приводят к нечетному числу остатков цистеина в аномальном EGFR
о Существуют сообщения о мутациях de novo
• Ассоциированные аномалии:
о Поражаются мелкие сосуды других органов (кожа, мышцы, печень, селезенка), но клинические проявления имеют преимущественно церебральный характер
2. Макроскопические и хирургические особенности:
• Особенности, характерные для хронической болезни мелких сосудов:
о Диффузная демиелинизация; «разрежение» БВ в перивентрикулярной области и семиовальном центре
о Лакунарные инфаркты в структуре БВ и БГ
о Расширенные периваскулярные пространства
о Макроскопически выраженная атрофия коры
3. Микроскопия:
• Специфическая артериопатия мелких пенетрирующих церебральных и лептоменингеальных артерий характеризуется следующими признаками:
о Утолщение артериальной стенки (→ стеноз) с нормальным эндотелием
о Неамилоидными внеклеточными гранулярными осмиофильными отложениями в медии с распространением на адвентицию
о Морфологически измененные гладкие мышечные клетки, которые могут пропадать из сосудистой стенки
• Распространенный апоптоз клеток коры, особенно третьего и пятого слоев
д) Клиническая картина:
1. Проявления CADASIL:
• Наиболее частые признаки/симптомы:
о ТИА/инсульт или мигрень с аурой часто являются начальными признаками заболевания
о ТИА или инсульт являются наиболее частыми проявлениями заболевания (60-85% всех пациентов):
- Средний возраст появления симптомов: 41-49 лет, диапазон: 20-58 лет
- Часто отмечается отсутствие традиционных факторов риска
- Большинство пациентов имеют повторные инсульты
- Часто наблюдаются повторные лакунарные инсульты О Мигрень с аурой (часто атипичная) (20-40%):
- При наличии чаще ТИА/инсульта является первым проявлением в более молодом возрасте
- Средний возраст 25-30 лет, с более ранним началом у женщин (на 1-10 лет раньше, чем у мужчин)
о Часто наблюдается когнитивный дефицит, характерно его усиление с возрастом:
- Почти 90% имеют исполнительную дисфункцию, часто сочетающуюся с изменениями со стороны памяти и внимания
о Часто отмечаются поведенческие нарушения (75%):
- Депрессия (46%), нарушения сна (45%), раздражитель-ность/лабильность (43%), апатия (41 %)
о Судороги (5-10%); могут быть связаны с инсультом, а не являться первичным проявлением CADASIL
• Клинический профиль:
о Клиническая картина значительно вариабельна
о Пациенты молодого или среднего возраста, первыми проявлениями заболевания у которых часто являются мигрень с аурой или ТИА/инсульт
2. Демография:
• Возраст:
о Развитие симптомов ишемии в среднем возрасте:
- Изменения при МРТ появляются в возрасте около 30 лет и предшествуют инсульту/ТИА на 10-15 лет
- Мигрень, при ее наличии, часто предшествует другим проявлениям
• Пол:
о Гендерная принадлежность отсутствует, но прогноз/ожидаемая продолжительность жизни различается у женщин и мужчин
• Эпидемиология:
о Распространенность неизвестна:
- Описаны случаи у более 500 семей по всему миру
- По данным небольшого исследования в Шотландии минимальная распространенность составляет 1,98/100000:
Прогнозируемая распространенность составляет около 4/100000
Истинная распространенность, вероятно, недооценена вследствие различных факторов
о Наиболее частая наследственная болезнь мелких сосудов головного мозга
3. Течение и прогноз:
• Средний возраст развития инсульта у лиц мужского пола несколько ниже, но различия с женским полом незначительно (М = 50,7, Ж = 52,5)
• Прогрессирование заболевания у мужчин, как правило, более быстрое с более ранним развитием летального исхода
4. Лечение:
• Специфической терапии CADASIL не разработано, только поддерживающая терапия
е) Диагностическая памятка:
1. Обратите внимание:
• Представление о клинических и рентгенологических проявлениях CADASIL у людей молодого и среднего возраста обеспечивает возможность ранней диагностики данного состояния
• Предполагайте CADASIL при развитии острой необъяснимой энцефалопатии
2. Советы по интерпретации изображений:
• Визуализационный критерий: субкортикальные ГОБВ и лакунарные инфаркты
• Характерные ГОБВ часто визуализируются при МРТ до появления симптомов
• Вовлечение БВ височных долей у молодых взрослых позволяет предположить наличие CADSIL
ж) Список литературы:
Ayrignac X et al: Adult-onset genetic leukoencephalopathies: A MRI pattern-based approach in a comprehensive study of 1 54 patients. Brain. 138(Pt 2):284—92, 2015
BianchiSet al: CADASIL in central Italy: a retrospective clinical and genetic study in 229 patients. J Neurol. 262(1): 134-41, 2015
De Guio F et al: White matter edema at the early stage of cerebral autosomal-dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. Stroke. 46(1):258-61, 2015
Chabriat H etal: Cadasil. Lancet Neurol. 8(7):643-53, 2009
