а) Системная терапия. Перед хирургическим лечением верифицированного рака молочной железы необходимо учесть много факторов. Операция — это только первый этап лечения, это не его окончание. Для определения тактики лечения онкологический консилиум оценивает пациента и его опухоль. Некоторые из учитываемых при этом факторов являются характеристиками новообразования.
• Размер опухоли.
• Степень опухоли.
• Рецепторный статус опухоли.
• Скорость роста опухолевых клеток.
• Экспрессия белков-онкогенов.
• Экспрессия рецептора человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2/ERBB2).
• Поражение лимфатических узлов.
Для определения соотношения пользы и риска оцениваются также возраст пациентки, общее состояние ее здоровья, расположение опухоли, менструальная функция. Современная тактика следующая.
• В случае опухоли in situ необходимости в проведении химиотерапии нет, поскольку у женщины имеет место локализованный процесс.
• Если опухоль носит инвазивный характер и ее размер превышает 1 см, как правило, рекомендуется проведение химиотерапии.
• Если опухоль носит инвазивный характер, не имеет рецепторов к гормонам и экспрессирует HER2/ERBB2, рекомендуется проведение химиотерапии.
• Если инвазивная опухоль обнаружена у женщины в пременопаузе, рекомендуется проведение химиотерапии, поскольку опухоли в этой возрастной группе часто более агрессивны.
• При наличии метастазов в лимфатических узлах проведение химиотерапии рекомендуется независимо от размера опухоли или менструальной функции женщины.
На горизонте возникают новые молекулярные классификации рака молочной железы ранних стадий. Микроматричный анализ экспрессии генов, по-видимому, предсказывает риск рецидива заболевания, а также потенциальную пользу химиотерапии.
Методы профилирования экспрессии генов демонстрируют, что рак молочной железы является молекулярно-гетерогенным заболеванием, а это означает, что в опухоли могут одновременно присутствовать злокачественные клетки нескольких подтипов. Эти подтипы связаны с различными клиническими исходами.
• Наилучшая выживаемость — люминальные опухоли подтипа А.
• Промежуточная выживаемость — люминальные опухоли подтипа В.
Клинические исследования, проводимые в Европе и Северной Америке, улучшают возможности подбора персонализированной терапии.
В ходе системной терапии препарат попадает в кровоток как после его приема внутрь или инъекционного введения, после чего он доставляется к опухолевым клеткам, в какой бы части тела они ни находились. Различают три вида системной терапии: химиотерапию, гормональную и таргетную терапию. Варианты лечения основаны на данных об опухоли, общем состоянии здоровья пациентки и ее предпочтениях в отношении терапии.
б) Химиотерапия. Химиотерапия подразумевает применение цитотоксических (токсических для клеток) препаратов для разрушения злокачественных клеток, которые могли распространиться из молочной железы в другие части тела по лимфатической и (или) кровеносной системе. Эта разновидность системной терапии влияет на каждую из частей тела, как здоровую, так и пораженную опухолью.
Она влияет на способность злокачественных клеток к росту и делению. Химиотерапия назначается химиотерапевтом — врачом, который лечит злокачественные новообразования с помощью лекарственных препаратов.
Этот вариант лечения подходит не каждой пациентке с верифицированным раком молочной железы. На принятие решения о необходимости проведения женщине химиотерапии влияет несколько факторов.
• Тип рака молочной железы.
• Степень злокачественности заболевания.
• Размер опухоли.
• Стадия заболевания.
• Рецепторный статус опухоли.
• Количество пораженных лимфатических узлов.
• Риск наличия отдаленных метастазов.
• Вероятность эффективности химиотерапии.
• Конечные цели лечения.
Химиотерапия может быть назначена до операции, чтобы уменьшить размеры большой опухоли и объем хирургического вмешательства. Это неоадъювантная химиотерапия. Если же химиотерапевтическое лечение назначается после операции, оно преследует своей целью снизить риск рецидива и называется адъювантной химиотерапией. Чаще всего медикаментозное лечение назначается после хирургического вмешательства. Кроме того, химиотерапия может быть назначена пациентке с метастатическим рецидивом рака молочной железы.
Хирургическое удаление опухоли — первый шаг на пути к выздоровлению. Если пациентке показана химиотерапия, промежуток между ее введением и лучевой терапией, необходимой для восстановления, обычно должен составлять от 2 до 4 нед. Если в химиотерапии нет необходимости, лучевая терапия начинается через 3-6 нед после оперативного вмешательства.
План химиотерапевтического лечения очень индивидуален и зависит от поражения лимфатических узлов, размера опухоли, ее рецепторного статуса, степени злокачественности и экспрессии белков-антигенов. Сегодня для лечения рака молочной железы одобрено около 90 химиопрепаратов.
• Активирующие препараты действуют на все фазы клеточного цикла. Они замедляют или предотвращают деление злокачественной клетки.
• Цитостатики алкилирующего типа сходны по механизму действия с алкилирующими препаратами, они блокируют ферменты, восстанавливающие ДНК.
• Антиметаболиты препятствуют наращиванию цепи ДНК и рибонуклеиновой кислоты во время S-фазы клеточного цикла.
• Мишенью противоопухолевых антибиотиков является ДНК. В результате их воздействия изменяется мембрана, окружающая клетку, что останавливает митоз и синтез ферментов.
• Ингибиторы митоза останавливают митоз, не позволяя ферментам производить белки, необходимые для репродукции клеток во время М-фазы клеточного цикла.
• Глюкокортикоиды убивают злокачественные клетки или замедляют их рост.
• Половые гормоны нарушают продукцию мужских и женских гормонов, замедляя тем самым рост гормональных рецепторов и клеток.
При химиотерапии чаще всего используют комбинацию нескольких препаратов в низких дозах, нежели высокодозную монотерапию, что позволяет снизить частоту тяжелых побочных эффектов.
1. Что такое химиотерапия? Здоровые клетки растут и делятся определенным образом, для злокачественных характерен неконтролируемый рост. Химиотерапия оказывает воздействие на рост и деление быстрорастущих клеток. К быстроделящимся клеткам относятся опухолевые клетки, клетки крови, эпителий ротовой полости, желудочно-кишечного тракта, носовой полости, влагалища, а также клетки волос и ногтей.
Основная предпосылка химиотерапии заключается в том, что она убивает больше злокачественных клеток, чем здоровых. Химиотерапия — это инструмент, позволяющий уничтожить убийцу раньше, чем тот погубит человека (рис. 1).
Рисунок 1. Химиотерапия. (А) Внутривенная система — один из способов введения химиопрепаратов. (B) Химиопрепараты также доступны в формах, предназначенных для приема внутрь
Введение химиопрепаратов осуществляется посредством периферически устанавливаемого центрального венозного катетера, который имплантируется в крупную вену, например подключичную, или вену руки. Схема химиотерапии представляет собой определенный график лечения препаратами, которые вводятся с повторяющимися интервалами в течение определенного периода времени.
Существует множество разных схем химиотерапии; препараты могут вводиться 1 раз в неделю, каждые 2 нед (такая схема называется дозоуплотненной), каждые 3 или каждые 4 нед. Пациентка может получить один или несколько химиопрепаратов одновременно. Согласно результатам исследования, адъювантная терапия, проводимая комбинацией нескольких препаратов, иногда более эффективна, чем монотерапия. Оценка препаратов, используемых для лечения онкологических заболеваний, осуществляется непрерывно.
2. Миф: больше - значит лучше? Цикл химиотерапии — это однократное введение препарата пациентке. Курс химиотерапии — общее количество циклов, назначенных в соответствии с предписанным планом лечения. Обычно курс состоит из 4-8 циклов. Как правило, его продолжительность составляет от 3 до 6 мес. Это связано с тем, что организму между циклами химиотерапии требуется время для восстановления.
При лечении рака молочной железы обычно используют комбинацию двух или трех разных лекарственных препаратов. Онколог определяет тип используемых препаратов, их дозу в каждом цикле и количество циклов, составляющих курс. Теория «больше — значит лучше» — это миф, потому что «больше» не дает преимущества. Пациентке необходимо правильное количество препарата, а не большее.
3. Побочные эффекты. Хорошо известно, что химиотерапия сопровождается развитием побочных эффектов. Для одних пациенток это лечение причиняет серьезный физический дискомфорт, а другие переносят его относительно легко. Побочные эффекты зависят от используемых препаратов, режима и дозы введения, они индивидуальны для каждой женщины. Некоторые побочные эффекты носят временный характер и быстро исчезают по окончании лечения. Для разрешения других могут потребоваться месяцы.
Уменьшить их выраженность помогает сопроводительная терапия, а при некоторых состояниях могут помочь косметические изделия.
• Выпадение волос (алопеция): этот побочный эффект оказывает влияние на эмоциональное состояние пациентки, поскольку потеря волос на голове слишком заметна. Парики, головные уборы и шарфы помогают скрыть облысение на 2-3 мес, до тех пор, пока после завершения лечения волосы не начнут отрастать снова. Выпадение волос происходит на всех частях тела. К алопеции приводит использование некоторых препаратов, в частности доксорубицина и эпирубицина.
• Тошнота и рвота: тяжесть этих побочных эффектов зависит от вводимого химиопрепарата. Наиболее тяжелые реакции вызывают препараты антрациклинового ряда. К счастью, современные противорвотные препараты могут облегчить эти побочные эффекты. Тошнота более выражена у пациенток молодого возраста. С возрастом размер триггерной зоны головного мозга, стимулирующей рвоту, уменьшается.
• Слабость: в ходе лечения продукция эритроцитов снижается. У пациенток развивается анемия. Для борьбы с этим побочным эффектом женщине могут ввести препарат факторов роста, стимулирующий продукцию эритроцитов.
• Подавление иммунной системы: лейкопения/ нейтропения — это снижение продукции лейкоцитов. В такой ситуации с легкостью развиваются оппортунистические инфекции.
• Ногти: препараты из группы таксанов могут приводить к ломкости и болезненности ногтей на руках и ногах. Они легко ломаются и иногда могут выпасть.
• Невропатия: боль, возникающая из-за повреждения нервов. Химиотерапия таксанами часто приводит к невропатии, которая обычно поражает нервные волокна рук и ног. Обычно это временный побочный эффект. Однако он может персистировать в течение длительного времени и после окончания лечения.
• Снижение плотности костной ткани: остеопороз. Лечение ингибиторами ароматазы, которые обычно назначаются женщинам в постменопаузе, может вызвать остеопороз, а также миалгию и артралгию.
• Изъязвление полости рта.
• Приводит к изменению вкуса и обоняния.
• Потеря памяти: центральная нейротоксичность. Когнитивные нарушения проявляются в виде проблем с памятью и концентрацией внимания. Это состояние труднее определить количественно, потому что стресс, беспокойство и депрессия, связанные с самим фактом онкологического заболевания, вызывают те же симптомы, что и химиотерапевтические препараты.
Отсроченные и (или) необратимые побочные эффекты.
• Ранняя менопауза: некоторые препараты могут воздействовать на яичники. Это может привести к потере фертильности и преждевременной менопаузе, которая увеличивает риск развития остеопороза. Если женщине больше 40 лет, обычно это состояние необратимо.
Если она моложе, это явление часто носит временный характер.
• Увеличение массы тела: это обычное явление, особенно если у женщины в результате химиотерапии наступила менопауза. Чем большую массу тела набирает женщина, тем меньше вероятность, что она похудеет. Увеличение массы тела может быть вызвано изменениями обмена веществ, а также отсутствием физической активности в течение нескольких месяцев получения химиотерапии.
• Нарушение работы сердца и лейкемия: это редкие, но возможные побочные эффекты химиотерапии. Они развиваются у 1-2% пациенток. На фоне введения антрациклинов и таргетных препаратов, мишенью которых является рецептор HER2, возможно развитие кардиомиопатии и хронической сердечной недостаточности. Этот эффект дозозависим. Иногда развитие этих побочных эффектов можно предотвратить, если прекратить химиотерапию при появлении их первых симптомов.
Как и лучевая терапия, химиотерапия воздействует на опухолевые и нормальные клетки. Однако с течением времени здоровые клетки восстанавливаются: вновь отрастают волосы, заживляется слизистая оболочка полости рта, прекращается тошнота, возвращается аппетит.
в) Гормональная (антиэстрогеновая) терапия. После хирургического лечения по поводу рака молочной железы многие пациентки получают комбинацию химио- и гормональной терапии.
Для некоторых лечение состоит либо только из химиотерапии, либо только из гормональных препаратов. Среди женщин, опухоль молочной железы которых имеет рецепторы к гормонам, около 79% получают гормональную терапию независимо от стадии заболевания.
Гормональная терапия — эффективный инструмент лечения большинства опухолей, экспрессирующих рецепторы к эстрогену или прогестерону [они называются РЭ-позитивными или РП-позитивными (РП — рецептор прогестерона)], как на ранних стадиях заболевания, так и при наличии отдаленных метастазов. Около 75% всех случаев рака молочной железы РЭ- и (или) РП-позитивные. Клеткам таких опухолей гормоны (эстроген) необходимы для их роста.
Эстроген и прогестерон — естественные гормоны, синтезируемые в организме и циркулирующие в крови. Злокачественные клетки синтезируют фактор ангиогенеза — вещество, которое стимулирует развитие причудливой сосудистой сети. Когда эстроген и прогестерон перемещаются по кровеносным сосудам, рецепторы опухолевых клеток захватывают свободно плавающие гормоны. Эстроген и прогестерон стимулируют злокачественные клетки к росту. Блокирование попадания гормонов в клетку может помочь предотвратить возникновение или рецидив рака.
Гормональная терапия работает в одном из двух направлений.
1) Тамоксифен/ралоксифен: рецепторы на поверхности опухолевых клеток предпочитают тамоксифен или ралоксифен эстрогену или прогестерону. Тамоксифен и ралоксифен связываются с ними, не оставляя при этом место для эстрогена и прогестерона. Опухоль начинает испытывать «голод» (рис. 2).
2) Ингибиторы ароматазы (ИА): эти препараты подавляют синтез эстрогена и прогестерона в организме женщины. Чем меньшее количество естественных гормонов циркулирует в крови, тем более сильный «голод» испытывает опухоль.
Рисунок 2. (А) На поверхности многих опухолевых клеток расположены рецепторы эстрогена. (B) Иммуногистохимическое исследование демонстрирует значительную гетерогенность опухолевых клеток в экспрессии рецепторов эстрогена (темноокрашенные ядра — рецептор эстрогена позитивные). При некоторых инвазивных формах рака молочной железы почти каждая опухолевая клетка имеет высокую экспрессию рецепторов эстрогена
1. Тамоксифен и ралоксифен. Тамоксифен и ралоксифен — селективные модуляторы рецепторов эстрогена. Тамоксифен — селективный модулятор рецепторов эстрогена I поколения, ралоксифен — II. Тамоксифен используется в клинической практике более 45 лет. Он дает следующие эффекты.
• Снижает риск развития рецидива (третичная профилактика) на 42%.
• Снижает вероятность развития рака противоположной молочной железы на 47% (100% вероятность сделала бы тамоксифен препаратом для истинной первичной профилактики).
• Снижает риск развития отдаленных метастазов.
• Снижает риск развития рака молочной железы у женщин высокого риска.
• Уменьшает риск развития местного рецидива у женщин с DCIS после выполнения лампэктомии.
Тамоксифен эффективен в лечении РЭ- и РП-позитивных опухолей. Он не работает, если опухоль РЭ- или РП-негативная.
В 1992 г. Национальная программа по адъювантной терапии рака молочной железы и толстой кишки инициировала свое знаменитое исследование по профилактике рака молочной железы (Breast Cancer Prevention Trial). В нем приняли участие 13 388 женщин в возрасте 35 лет и старше, которые были отнесены к группе высокого риска развития этого заболевания. Они были рандомизированы в группы приема тамоксифена или плацебо на протяжении 5 лет.
Результаты продемонстрировали снижение частоты развития рака молочной железы в группе женщин, принимавших тамоксифен, почти на 50%. Нежелательные побочные эффекты при приеме тамоксифена: тромбообразование, приливы, сухость во влагалище, влагалищные выделения или кровотечения, увеличение риска развития рака эндометрия. Однако тамоксифен может улучшить состояние костной ткани и снизить уровень холестерина.
Ралоксифен, селективный модулятор рецепторов эстрогена II поколения, был разработан для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе. Врачи заметили, что у пациенток, принимавших ралоксифен, реже развивается рак молочной железы. Результаты исследования STAR (Study of Tamoxifen and Raloxifene) показали, что эффективность ралоксифена у женщин группы высокого риска в постменопаузе сопоставима с таковой для тамоксифена, при этом прием ралоксифена сопровождается более редким развитием побочных эффектов.
Тамоксифен и ралоксифен снижают вероятность развития инвазивного рака молочной железы на 50%. Тамоксифен также снижает вероятность развития LCIS и DCIS, тогда как ралоксифен не дает такого эффекта. Тамоксифен — единственный препарат, одобренный FDA для применения у женщин группы высокого риска развития рака молочной железы в пременопаузе. У женщин постменопаузального возраста возможно использование как тамоксифена, так и ралоксифена. Максимальная продолжительность приема тамоксифена составляет 10 лет.
По мере увеличения длительности терапии этим препаратом возрастает и частота нежелательных явлений. Более длительный прием тамоксифена не связан с большими преимуществами для пациентки. Продолжительность приема ралоксифена не ограничена.
Для женщин в пременопаузе доступны следующие варианты гормональной терапии.
• Прием тамоксифена на протяжении 5 лет или более с заменой препарата на ИА после наступления менопаузы.
• Прием либо тамоксифена, либо ИА в сочетании с подавлением функции яичников. Одним из старейших гормональных методов лечения рака молочной железы, клетки которого экспрессируют рецепторы гормонов, является блокада синтеза эстрогена яичниками, что называется овариальной супрессией, или подавлением функции яичников. Это вызывает временную менопаузу.
2. Ингибиторы ароматазы. У женщин постменопаузального возраста ИА снижает количество эстрогенов, синтезируемых в других тканях организма, помимо яичников. Этот эффект достигается за счет блокады фермента ароматазы, с помощью которого слабый мужской гормон (андроген) превращается в эстроген, когда после менопаузы яичники прекращают синтез этого гормона. Женщинам, у которых нет менопаузы, не следует принимать ИА, потому что этот препарат не может блокировать эффекты большого количества эстрогенов, синтезируемых яичниками.
Сегодня на рынке доступны три препарата группы ИА, они имеют сходную эффективность и сходные побочные эффекты. Если у женщины при приеме одного из препаратов группы развиваются серьезные побочные эффекты, следует назначить другой препарат. При приеме ИА могут развиться боль в мышцах и суставах, приливы, сухость во влагалище, увеличивается риск развития остеопороза и переломов костей, возрастает уровень холестерина.
Женщина может получать только ингибитор ароматазы с самого начала проведения гормональной терапии или же перейти на него после окончания курса тамоксифена. Терапия комбинацией тамоксифена и ИА более эффективна в снижении риска рецидива рака молочной железы у женщин в постменопаузе, чем монотерапия тамоксифеном. Вероятность развития рецидива заболевания у женщин, получающих тамоксифен на протяжении 5 лет, составляет 12,6%, на протяжении 8 лет — 19,2%. Среди принимавших ИА эти значения равны 9,6 и 15,3% соответственно.
Для женщин в постменопаузе, которым показана гормональная терапия, возможны следующие варианты лечения: начало терапии с ИА в течение 5 лет; начало терапии с приема тамоксифена на протяжении 2-3 лет с последующим переходом на прием ИА в течение 2-3 лет; прием тамоксифена в течение 5 лет с последующим переходом на прием ИА до 5 лет (продленная гормональная терапия).
В Канаде и Великобритании проводятся исследования по оценке ИА как средства профилактики рака молочной железы. На сегодняшний день в США ИА одобрены FDA только для лечения. Они не используются в целях профилактики рака молочной железы. Химиопрофилактика рака определяется как применение природных, синтетических или биологических химических препаратов для обращения, подавления или профилактики развития инвазивной злокачественной опухоли.
3. Комбинация химио- и гормональной терапии. У женщин в пременопаузе с РЭ- и (или) РП-позитивными опухолями возможны следующие медикаментозные способы лечения рака: только химиотерапия, только гормональная терапия или сочетание двух этих методов. Комбинация в большей степени позволяет снизить риск рецидива заболевания. Женщинам в постменопаузе с РЭ- и (или) РП-позитивными опухолями всегда назначается гормональная терапия, комбинированное медикаментозное лечение назначается в индивидуальном порядке.
В случае если опухоль пациентки РЭ-негативная, она будет одинаково хорошо переносить как только химиотерапию, так и ее комбинацию с гормональной терапией. Поскольку результат применения обеих схем лечения одинаков, чаще всего выбор падает на применение только химиотерапии.
4. Таргетная терапия. Механизм действия таргетной терапии отличается от такового у химиопрепаратов. Она ограничивает рост и распространение злокачественных клеток, одновременно уменьшая повреждение здоровых тканей организма. Мишенями этой терапии служат специфические гены рака, белки или тканевая среда, которая способствует росту и выживанию опухоли. Эти препараты узконаправленны, потому что не все опухоли имеют одинаковые мишени.
Первыми одобренными препаратами для проведения таргетной терапии рака молочной железы были антиэстрогены. Для лечения HER2-позитивного рака молочной железы были одобрены HER2-/ERBB2-таргетные препараты. Таргетная терапия используется также для лечения метастатического гормонпозитивного рака молочной железы, для направленной на остеокласты терапии (бисфосфонаты), которая блокирует клетки, разрушающие кости. Этот список можно продолжить.
Такие методы лечения индивидуальны для каждой пациентки, они очень специфичны и зависят от характеристик конкретной опухоли.
Сегодня продолжаются многие исследования, цель которых — узнать больше о конкретных молекулярных мишенях опухолевых клеток и новых методах лечения, направленных на эти мишени.
