Новые методы трансплантации костного мозга в лечении острого лейкоза
Как уже отмечалось, разработка новых подходов к лечению острого лейкоза связана не только с созданием новых препаратов или их сочетаний, но и с разработкой новых терапевтических стратегий. За очень короткий срок такие стратегии, как трансплантация стволовых гемопоэтических клеток крови в качестве консолидации ремиссии при любых вариантах острого лейкоза и трансфузия донорских лимфоцитов больным с рецидивами после аллогенной трансплантации костного мозга, заняли прочное место в арсенале терапевтических подходов при гемобластозах.
Феномен трансплантат против лейкоза, обусловливающий эффективность трансфузий донорских лимфоцитов, стал основой для создания нового метода выполнения трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток — так называемой мини-трансплантации. Применение режимов кондиционирования, не связанных с полным уничтожением костного мозга (миелосан в дозе 4—8 мг/кг, или облучение в дозе 2000 Рад, или циклофосфан по 120 мг/кг), но включающих комбинированную иммуносупрессию (флюдарабин, АТГ, циклоспорин, микофенолат мофетил и другие препараты), позволяет трансплантату прижиться (во всех случаях полный или смешанный химеризм зафиксирован) и реализовать эффект трансплантат против лейкоза.
Первые же исследования показали, что проведение аллогенной трансплантации костного мозга после использования режима кондиционирования пониженной интенсивности обеспечивает постепенное приживление донорских кроветворных клеток и вызывает эффективную реакцию трансплантат против лейкоза. Уменьшение дозы цитостатических препаратов в режиме кондиционирования не снизило показателя безрецидивной выживаемости по сравнению с таковым после высокодозного кондиционирования (средний срок наблюдения за больными 12—20 мес). Кроме того, значительное уменьшение токсичности лучевого воздействия дает возможность осуществлять трансплантацию костного мозга больным старшего возраста (вплоть до 60—65 лет) и с тяжелой сопутствующей патологией.
В отделении трансплантации костного мозга РАМН режимы кондиционирования пониженной интенсивности перед аллогенной трансплантацией костного мозга используют с 1999 г. Данный вид трансплантации применяют при лечении больных острым лейкозом из группы высокого риска. В ходе этой работы выполнены исследования по изучению донорского химеризма, проведена оценка переносимости и противоопухолевой эффективности этого лечения. В исследование были включены 15 больных — 7 мужчин и 8 женщин, средний возраст — 42 года (18 лет — 52 года). Все больные отнесены к группе высокого риска. Хромосомные аберрации были выявлены у 11 из них.
Безрецидивная и общая выживаемость больных, которым выполнили аутологичную трансплантацию костного мозга (ТКМ) или осуществляли химиотерапию
* Статистически значимые различия
У 2 больных острым миелоидным лейкозом определили inv16 (у одного из них обнаружили также трисомию 8), у одной больной острый миелоидный лейкоз выявили химерный транскрипт BCR-ABL, у больной ОПЛ обнаружили t(15;17), у 3 больных с миелодиспласти-ческим синдромом (МДС) — моносомию 7, у 2 больных МДС — делецию короткого плеча хромосомы 3 и inv3, у 2 больных ОМЛ — множественные хромосомные аберрации. Интенсивную химиотерапию перед ТКМ проводили 9 больным, при этом она сопровождалась многочисленными осложнениями. Двум больным осуществляли лечение цитарабином в малых дозах. У 8 больных на момент проведения трансплантации в костном мозге обнаруживали более 10 % бластных клеток. Одной больной трансплантацию костного мозга выполнили в период миелотоксического агранулоцитоза, который развился у нее после проведения программы FLAG (флюдарабин, цитарабин в высоких дозах и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) и сохранялся в течение 63 дней.
В режимах кондиционирования использовали флюдарабин (30 мг/м2 1 раз в день в течение 5 сут), бусульфан (4 мг/кг в течение 2 сут), а также циклофосфан (300 мг/м2 в течение 3 сут) для усиления иммуносупрессии. Тем больным, у которых был не полностью HLA-совместимый родственный донор или неродственный донор, а также тем, у кого в костном мозге определяли более 20 % бластных клеток, иммуносупрессию осуществляли с помощью антитимоцитарного глобулина (10 мг/кг в течение 5 сут). Больным с высоким содержанием бластных клеток в костном мозге дополнительно вводили цитарабин в дозе 2 г/м2 в течение 2 сут. Одной больной с миелотоксическим агранулоцитозом подготовку к ТКМ проводили только флюдарабином. Гемопоэтические клетки у донора получали либо во время операции эксфузии костного мозга, либо из крови с помощью цитаферезов на фоне введения Г-КСФ.
Профилактику реакции трансплантат против хозяина проводили циклоспорином А в дозе 3 мг/кг в сутки. У больных с полным приживлением гемопоэтических клеток донорского костного мозга при отсутствии признаков острой реакции трансплантат против хозяина циклоспорин А вводили до 90-го дня от момента переливания костного мозга (+90), в дальнейшем препарат постепенно отменяли по 25 % от начальной дозы в неделю. В том случае, если на 30-й и 60-й день после трансплантации костного мозга приживление донорского костного мозга было неполным, циклоспорин А отменяли раньше. При развитии острой реакции трансплантат против хозяина дополнительно назначали метилпреднизолон в дозе 2—5 мг/кг, при этом продолжали вводить циклоспорин А.
Терапию хронической реакции трансплантат против хозяина осуществляли циклоспорином А и метилпреднизолоном, в ряде случаев добавляли мофетил микофено-лат, или селлсепт. При появлении признаков рецидива заболевания больным выполняли трансфузии донорских лимфоцитов, полученных с помощью цитафереза. При необходимости для уменьшения опухолевой массы перед переливанием лимфоцитов донора больному проводили химиотерапию. В течение 3 лет от момента начала исследования живы 60 % больных (9 из 15), при этом общая выживаемость составляет 58 %. Такую трансплантацию успешно пережили все больные из группы неблагоприятного прогноза, которые не смогли бы перенести классическую трансплантацию костного мозга.
Безрецидивная 3-летняя выживаемость составляет 55 %, у 9 больных из 15 сохраняется полная ремиссия. Вполне очевидно, что существенно меньшая токсичность процедуры трансплантации костного мозг при сохранении противоопухолевой эффективности позволяет применять указанный метод и у пожилых больных (в возрасте до 70 лет), и у пациентов с тяжелым соматическим статусом, и в качестве второй аллогенной трансплантации костного мозг. Не исключено, что в ближайшие годы данный способ выполнения аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток вытеснит классический, особенно если долгосрочные результаты будут аналогичны таковым после стандартных режимов кондиционирования.
К сожалению, в настоящее время следует признать, что все описанные новые подходы в терапии острого лейкоза можно рассматривать лишь в качестве одного из этапов противоопухолевой терапии, но не как единственный радикальный метод лечения. Очевидно, и в будущем потребуется комбинированное — цитостатическое и так называемое биологическое или иммунологическое воздействие, для того чтобы общая долгосрочная эффективность новой или новых антилейкемических стратегий позволила выздоравливать большинству, а не 1/3 пациентов с острым лейкозом.
Таким образом, хотелось бы отметить, что современные возможности химиотерапии, трансплантологии, иммунотерапии и экспериментальной гематологии позволяют с оптимизмом смотреть в будущее и дают возможность уже в настоящее время вылечить в общей сложности 1/3 ранее абсолютно безнадежных больных.
