Преодоление лекарственной устойчивости при остром лейкозе - моноклональная антитела
Попытки преодолеть лекарственную резистентность опухолевых клеток за счет реверсии MDR-фенотипа [высокая экспрессия гена множественной лекарственной устойчивости (MDR) и соответственно Р-гликопротеина] начали предпринимать около 20 лет назад. При исследовании лейкемических клеток было доказано, что верапамил способен блокировать функцию Р-гликопротеина.
Однако установлено, что больным необходимо было вводить кардиотоксичные дозы препарата, чтобы создать необходимую эффективную концентрацию его в плазме. Оптимистичные данные получены в пилотных исследованиях по применению циклоспорина и препарата PSC 833. Тем не менее открытым остается вопрос, почему достигнуты лучшие результаты у больных, получавших исследуемые препараты: за счет собственно реверсии MDR-фенотипа или вследствие повышения концентрации цитостатических препаратов, вводимых совместно с ними.
Проблематичным, точнее, непринципиальным по своей сути остается использование так называемых химиопротекторов во время цитостатического лечения острого лейкоза. Лизофиллин, являясь метаболитом пентоксифиллина, в предварительных исследованиях продемонстрировал определенную эффективность в плане уменьшения числа инфекционных осложнений у больных после выполнения аллогенной ТКМ.
Небольшое пилотное рандомизированное исследование, выполненное в MD Anderson Центре по изучению рака, показало, что при использовании лизофилина процент больных с тяжелыми инфекционными осложнениями снижается (17 по сравнению с 37 %). Однако учащается рвота у больных, получавших лизофиллин, и возрастает количество муко-зитов. Создается впечатление, что эти подходы не найдут широкого применения и, тем более, не изменят эффективность лечения острого лейкоза.
Интересным и новым направлением может быть названо создание и применение моноклональных антител к наиболее часто встречающимся маркерам лейкемических клеток — CD33 при ОМЛ, CD19, CD3 — при ОЛЛ. Так, было продемонстрировано, что гуманизированные анти-СЕ)33-антитела (НиМ 195) могут быть использованы в лечении МРБ у находящихся больных в ремиссии острого промиелоцитарного лейкоза. После индукционной терапии у 16 из 17 больных ОПЛ обнаруживался транскрипт химерного гена PML-RARa. Из них у 6 (37 %) после введения моноклональных антител он не определялся.
Применение конъюгированного с иммунотоксином (калихеамином) моноклонального анти-CD33-антитела (СМА-676), по данным пилотного исследования I фазы, дало хорошие результаты. 90 % связывание с CD33-антигенами достигалось при введении этого антитела в дозе 6—9 мг/м2. Терапия проводилась в указанной дозе, препарат вводили внутривенно в течение 2 ч 1 раз в сутки в 1-й и 14-й дни. Получены объективные ответы у 20 % из 39 больных (уменьшение процента властных клеток в крови и костном мозге, причем у 4 — полный ответ). В 100 % случаев зафиксирована миелосупрессия.
Принципиально схожие результаты получены при использовании анти-CD33-антител, связанных с радиоактивным йодом, т. е. у 3 из 24 больных с рецидивами ОМЛ была достигнута полная ремиссия. У всех больных развивалась глубокая панцитопения. Гемтузумаб озогамицин был одобрен в США как препарат выбора при лечении пациентов с CD33+-рецидивом ОМЛ у больных старше 60 лет, которым не может быть проведена интенсивная химиотерапия.
Значительно меньше клинических исследований по применению моноклональных антител у больных острым лимфобластным лейкозом. Встречаются отдельные описания случаев эффективности, например ОКТЗ в лечении рецидива Т-клеточного ОЛЛ. Проведено одно исследование по использованию анти-CD19-антител, конъюгиро-ванных с генистеином, у больных с рецидивами В-клеточных ОЛЛ, клетки которых экспрессируют CD19. Из 15 леченых больных у 2 получена полная ремиссия, у 2 — частичная (общий ответ — 27 %). Рекомендуемая доза препарата составляет 0,32 мг/кг 1 раз в сутки в течение 10 дней.
В стадии клинических исследований по изучению возможности применения при остром лейкоза находятся препараты моноклональных антител к CD20, CD52, которые уже были применены при лечении зрелоклеточных лимфатических опухолей. Эти препараты необходимо рассматривать в качестве 2—3-й линии терапии, которая поможет достичь полной ремиссии у ряда больных с рефрактерными формами ОЛ и таким образом создать благоприятные условия для использования в их лечении более радикальных методов (ТКМ).
В начале 90-х годов прошлого века были опубликованы результаты исследования, свидетельстующего о том, что введение ИЛ-2 в высоких дозах больным с резистентными формами ОМЛ, у которых число бластных клеток не превышало 30 %, позволяло у многих из них (у 8 из 14) достигать полной ремиссии, причем третьей или четвертой, с медианой продолжительности в 32 мес. ИЛ-2 вводили внутривенно в виде 24-часовой инфузии в течение 5 сут, причем дозу препарата увеличивали с каждым днем введения с 8 до 18 млн ед/м2 в сутки. Затем после 72-часового перерыва 5-дневный курс возобновлялся в максимально переносимой больным дозе (максимально 18 млн ед/м2 в день). Всего выполняли 4 таких курса.
Затем оценивали эффективность лечения и в случае достижения ремиссии проводили 5-дневные курсы поддерживающего лечения малыми дозами ИЛ-2 (4—8 млн ед/м2 в сутки) 1 раз в месяц. Дальнейшие работы, связанные с применением ИЛ-2, были направлены на изучение роли данного цитокина в поддерживающей терапии уже после достижения ремиссии или после выполнения аутологичной ТКМ. Результаты этих исследований обнадеживающие и свидетельствуют о том, что в одноцентровых пилотных исследованиях ИЛ-2 увеличивал продолжительность достигнутых полных ремиссий по сравнению с таковой в контрольной группе. Тем не менее пока не получены результаты проводимых в настоящее время рандомизированных исследований III фазы, которые подтвердят или опровергнут объективность предварительных данных об эффективности иммунотерапии ИЛ-2.
Концепция, на которой основывается терапия так называемыми антисенсами, состоит в том, что эффекты, связанные с каждым конкретным геном, могут быть блокированы с помощью олигодеоксинуклеотидов (ОДН), последовательность нуклеотидов в которых комплементарна специфической данному гену мРНК. Создание указанных ОДН — сложная задача. К настоящему времени создано и испытано при ОМЛ лишь два антисенса. Первый представляет собой ОДН, комплементарный мРНК десятого экзона гена Тр53 [OL(l)Tp53]. Препарат вводили в виде постоянной инфузии в дозе 0,05—0,25 мг/кг в 1 ч в течение 10 сут. Не было получено ни одного объективного ответа.
Второй антисенс к гену C-myb вводили 18 больным с бластным кризом хронического миелолейкоза и резистентной формой острого миелолейкоза в виде постоянной инфузии в течение 7 дней в дозе 0,3—2,0 мг/кг в сутки. Как и в предыдущем исследовании, практически не было получено ни одного ответа. В одном случае, однако, зафиксирован возврат к хронической фазе хронического миелолейкоза. Описанные исследования, очевидно, находятся на начальной стадии исследовательского пути, поэтому пока неясна будущая роль ОДН в терапии острого лейкоза.
Лечение рефрактерных форм острого миелоидного лейкоза осуществляют в зависимости от варианта резистентности:
1) резистентная форма острого миелоидного лейкоза (отсутствие полной ремиссии после двух индукционных курсов);
2) ранний рецидив (продолжительность полной ремиссии менее 12 мес);
3) поздний рецидив (продолжительность полной ремиссии более 12 мес).
Лечение поздних рецидивов может осуществляться по программам индукции, используемым в лечении первичных острых миелоидных лейкозов.
Лечение резистентных форм и ранних рецидивов острого нелимфобластного лейкоза может быть проведено по следующим программам.
1. Курс 7 + 3 с идарубицином или с митоксантроном, при достижении ремиссии проводят два консолидирующих курса НАМ(1). После этого решается вопрос о возможности выполнения трансплантации костного мозга (аутологичной или аллогенной). При отсутствии этой возможности — 2-летняя поддерживающая терапия ротирующимися 5-дневными курсами, включающими идарубицин и митоксантрон.
2. При неэффективности курса 7 + 3 с идарубицином и митоксантроном проводят второй индукционный курс НАМ(1). При достижении полной ремиссии выполняют два аналогичных курса консолидации. После этого решается вопрос о возможности выполнения ТКМ (аутологичной или аллогенной). При отсутствии этой возможности — 2-летняя поддерживающая терапия ротирующимися 5-дневными курсами 5 + 2(2), 5+ЦФ(2), 5 + 6-МП2), включающими идарубицин и митоксантрон.
3. При неэффективности курса 7 + 3 с идарубицином и митоксантроном, курса НАМ больным осуществляют терапию цитарабином в малых дозах — 10 мг/м2 2 раза в день, подкожно в течение 28 дней. При достижении полной или частичной ремиссии курс повторяют. Курсы поддерживающей терапии цитарабином в малых дозах проводят в течение 3 лет.
