Клиническое течение LQTS не предсказуемо и зависит от многих факторов, включая возраст, пол, генотип, факторы окружающей среды, терапию и, возможно, другие гены-модификаторы.
а) Клинические маркеры риска:
1. Обморок. Обмороки и купированные остановки кровообращения (спонтанно или успешной реанимацией) у пациентов с LQTS остаются самым сильным предиктором последующих фатальных событий. Риск развития ВСС у пациента, перенесшего обморок составляет примерно 5% в год.
Риск последующих обмороков можно снизить с помощью терапии β-адреноблокаторами; однако пациенты, испытывающие обмороки на фоне β-адреноблокаторов, составляют группу высокого риску, приравненному к таковому у пациентов, не принимающих β-блокаторы.
Как время, так и частота синкопальных событий связаны с последующим риском аритмических эпизодов. Риск тем выше, чем больше обмороков перенес пациент за последние 2 года.
Важно различать предполагаемые аритмогенные и неаритмогенные причины обмороков, особенно с учетом того, что нейрокардиогенные обмороки не редкость в этой популяции пациентов, и они не влияют на прогноз. Важен подробный сбор анамнез у пациентов с LQTS, поступающих с обмороком.
Клинические особенности (в частности, наличие продромов и наличие специфических триггеров) могут позволить различить предполагаемую аритмогенную или неаритмогенную этиологию в большинстве случаев.
2. Семейный анамнез. Прогнозировать симптомы у родственников пробанда с LQTS невозможно из-за вариабельной экспрессивности и неполной пенетрантности. Факт ВСС у брата или сестры (в любом возрасте), по-видимому, не способствует увеличению личного риска сердечно-сосудистых событий, связанных с LQTS. Напротив, риск больше определяется собственными факторами риска (продолжительность QTc, личная история обмороков и пол).
3. Пол. Влияние пола на исход зависит от возраста: мальчики демонстрируют значительно (от 71 до 85%) больший риска обморока, неустойчивой остановки кровообращения, или ВСС, по сравнению с девочками в детском и раннем подростковом возрасте. Изменение гендерного риска происходит после 14 лет, когда у девочек вероятность развития аритмических событий становится на 87% выше чем у мальчиков, среди пробандов, и в 3,3 раза больше, среди диагностированных членов семьи.
Изменение гендерного риска опасных для жизни сердечных событий (неустойчивая остановка кровообращения или ВСС), происходит в более позднем возрасте. Вероятность первого опасного для жизни эпизода в возрасте от 1 до 12 лет составляет 5% у мальчиков, и 1% у девочек. В возрастном диапазоне от 12 до 20 лет риски уравниваются. А после 20 лет, риск развития у женщин неустойчивой остановки кровообращения или ВСС увеличивается, и сохраняется более высоким чем мужчины, на протяжении всей взрослой жизни.
Важно отметить, что влияние пола на прогноз, по-видимому, зависит от генотипа. В наблюдениях среди лиц моложе 15 лет, пациенты мужского пола с LQT1 демонстрировали самый высокий риск аритмических событий; пациенты женского пола с LQT1 имели средний риск; и пациенты с LQT2 мужского и женского пола имели наименьший риск.
Не было показано значимых гендерных различий в риске среди детей с LQT2 и LQT3. Напротив, в возрастной группе от 15 до 40 лет риск оказался самым высоким среди женщин с LQT2, промежуточным среди женщин с LQT1 и самым низким среди мужчин с LQT1 и LQT2.
4. Возраст. Факторы риска в LQTS зависят от времени и возраста (табл. 8). Пациенты с LQTS, у которых произошла неустойчивая остановка кровообращения в течение первого года жизни, подвергаются очень высокому риску последующих опасных для жизни сердечных событий в течение первого десятилетия жизни. Факторы риска аритмических событий у младенцев с LQTS также включают QTc не менее 500 мсек, частоту сердечных сокращений не более 100 уд/мин, и женский пол.
У детей с LQTS факторы риска опасных для жизни аритмических событий включают мужской пол, наличие в анамнезе обмороков в любое время в детстве и продолжительность QTc более 500 мсек.
Среди пациентов подросткового возраста с подозрением на LQTS недавние эпизоды обморока (особенно в течение последних 2 лет) и QTc более 530 мсек предсказывают повышенный риск аритмических событий, связанных с LQTS. Хотя генотип LQT1 предсказывает более высокий риск у пациентов не старше 14 лет (особенно мальчиков), риск LQT2 выше у пациентов в возрасте 15 лет и старше (особенно женщин).
У взрослых пациентов предикторами неблагоприятного прогноза являются QTc более 500 мсек, женский пол и обмороки до 18 лет в анамнезе. Кроме того, пациенты с мутациями LQT2, по-видимому, подвергаются большему риску сердечных событий, чем пациенты с генотипами LQT1 или LQT3.
В возрасте старше 40 лет недавние обмороки (в течение последних 2 лет), по-видимому, являются преобладающим фактором риска у диагностированных пациентов, особенно с генетически подтвержденной формой, среди которых самый неблагоприятный прогноз у пациентов с мутацией LQT3.
Кроме того, женщины с QTc более 470 мсек подвергаются более высокому риску аритмических событий, связанных с LQTS, тогда как у мужчин частота событий аналогична не зависимо от QTc. После 60 лет риск смерти из-за LQTS конкурирует с другими болезнями, которые могут привести к смерти.
б) Электрокардиографические маркеры риска:
1. Удлинение интервала QT. Интервал QTc — лучший прогностический параметр ЭКГ в семьях с LQTS. Интервал QTc, не менее 470 мсек, является предиктором повышенного риска появления симптомов, а интервал QTc не менее 500 мсек предсказывает повышенный риск опасных для жизни аритмических событий. Хотя не существует порога удлинения QTc, при котором наверняка произойдет torsades de pointes, увеличение риска наблюдается по мере увеличения интервала QTc.
Каждое увеличение QTc на 10 мсек способствует дополнительному увеличению риска torsades de pointes примерно на 5-7%. Следовательно, у пациента с QTc равным 540 мсек риск развития torsades de pointes на 63-97% выше, чем у пациента с QTc в 440 мсек.
Важно отметить, что в LQTS существует значительная временная изменчивость и нестабильность реполяризации желудочков. Таким образом, при стратификации риска следует учитывать риск, вариабельность интервала QTc у отдельного пациента с LQTS во время динамического наблюдения. Фактически, было показано, что величина максимального QTc до 10 лет, была самым мощным предиктором аритмических событий в подростковом возрасте, независимо от исходного, среднего или самого актуального значения QTc.
Более того, у пациентов с LQTS с идентичными мутациями существует значительная вариабельность продолжительности интервала QTc. Данные свидетельствуют о том, что специфическая для мутации вариабельность QTc (определяемая как стандартное отклонение QTc [QTcSD] среди всех носителей конкретной мутации) обеспечивает дополнительную прогностическую информацию для стратификации риска, которая не зависит от тех, которые связаны с собственным QTc индивидуума.
Более высокая степень нестабильности реполяризации, связанная со специфическими мутациями LQTS (проявляющаяся в виде высокого QTcSD, специфичного для мутации), была идентифицирована как независимый предиктор риска даже у пациентов из группы высокого риска с большой продолжительностью QTc. Сообщалось, что каждые 20 мсек увеличения QTcSD, специфичного для мутации, приводили к увеличению риска аритмических событий на 33% после корректировки на QTc, специфичного для пациента.
А пациенты с мутациями с QTcSD 45 мсек или более, испытали значительное увеличение риска сердечных событий (на 48%) по сравнению с пациентами, у которых были мутации с QTcSD менее 45 мсек. Эти результаты подчеркивают важность проверки специфичных для мутаций эффектов в различных генетических фонах для выявления мутаций, которые более восприимчивы к внутренним или внешним модифицирующим факторам.
Важно отметить, что прогностические последствия QTcSD, по-видимому, зависят от генотипа; риск, связанный с более высоким QTcSD, был выражен среди пациентов с LQT1, тогда как у пациентов с LQT2 не было обнаружено значимой связи QTcSD с аритмическими событиями.
2. Морфология волн T-U. Отношение амплитуды зубца U к амплитуде зубца Т было предложено в качестве клинического аналога РПД; постепенное увеличение соотношения зубца U к зубцу Т предшествовало появлению torsades de pointes в экспериментальной модели LQTS. Кроме того, увеличение амплитуды зубца U после ЖЭС было предложено в качестве маркера риска аритмии при «зависимом от паузы» LQTS.
Было обнаружено, что у пациентов с раздвоенными волнами Т суточное максимальное соотношение между амплитудой поздних и ранних пиков волны Т коррелирует с анамнезом симптомов, связанных с LQTS, лучше, чем исходный интервал QTc у пациентов как LQT1, так и LQT2, и потенциально может использоваться для оценки риска появления симптомов у бессимптомных пациентов с генотипом LQTS 1 или 2 типа.
У пациентов с LQT1 соотношение не менее трех предполагает высокую вероятность наличия симптомов, тогда как соотношение, не превышающее двух, предполагает низкую вероятность. Среди пациентов с LQT2 соотношение, указывающее на наличие симптомов или бессимптомность, составляет, соответственно, не менее 2,4 и не более 1,5.
Следует отметить, что наличие макроскопических альтернаций волн Т (двунаправленных изменений полярности зубца Т) указывает на электрическую нестабильность и высокий острый риск желудочковых аритмий.
3. Генетические маркеры риска. Генотип — важный фактор риска аритмических событий, связанных с LQTS. Было показано, что риск значительно выше в случае LQT1 и LQT2 по сравнению с LQT3, причем события происходят в более молодом возрасте. Однако совокупная смертность, вероятно, одинакова независимо от генотипа, поскольку у пациентов с LQT3 аритмии развиваются реже, но более злокачественные, с высоким риском летального исхода.
У пациентов с LQT1 риск аритмических событий на 49% выше, чем у пациентов с LQT2. Однако в возрастной группе от 15 до 40 лет риск первого аритмогенного события значительно выше среди пациентов с LQT2 (увеличение риска на 67% по сравнению с пациентами с LQT1). Среди пациентов с LQTS, получающих терапию β-блокаторами, генотипы LQT2 и LQT3 связаны с повышенным риском аритмических событий по сравнению с LQT1.
Помимо определения генотипа LQT, знание конкретной мутации и ее биофизической функции может помочь точнее определить риски. Что касается LQT1, пациенты с мутациями в трансмембранном домене канала KCNQ1 имели более частые сердечные события (обмороки, купированная остановка кровообращения или ВСС) и больший риск первого сердечного события, происходящего в более молодом возрасте, чем пациенты с С-терминальной мутацией.
Для LQT2 мутации трансмембранных пор имеют более тяжелое клиническое течение и более высокую частоту аритмических событий, возникающих в более молодом возрасте, по другими мутациями. В частности, миссенс-мутации в области трансмембранной поры (S5-петля-S6), по-видимому, связаны с самым высоким риском клинической аритмии.
Предварительные данные для пациентов с LQT3 также предполагают, что локализация и биофизическая функция мутации могут играть роль в определении тяжести клинического фенотипа. Мутации с доминант-негативным влиянием на функцию ионных каналов (снижение функции более чем на 50%) имеют более тяжелый фенотип по сравнению с мутациями, проявляющими гаплонедостаточность (снижение функции менее или равное 50%).
Синдром Джервелла и Ланге-Нильсена и синдромы Тимоти (LQT8) имеют очень злокачественное течение с плохим прогнозом и с меньшей вероятностью поддаются монотерапии p-блокаторами. Напротив, синдром Андерсена-Тавила, обычно протекает более доброкачественно, с точки зрения аритмической смерти.
Наличие множественных мутаций (так называемые «двойные попадания», наблюдаемые у 8-11% пациентов с LQTS) связано со значительно более высоким риском опасных для жизни сердечных событий по сравнению с пациентами с единственной мутацией. Кроме того, среди пациентов с множественными мутациями двойное попадание в один ген (сложная гетерозиготность) было связано с большим риском опасных для жизни сердечных событий, чем двойное попадание в разные гены (дигенная гетерозиготность).
