Согласно последним рекомендациям, LQTS может быть диагностирован у людей с выявленной и однозначно патогенной мутацией в одном из генов LQTS.
В отсутствие патогенной мутации и при отсутствии вторичной причины удлинения интервала QT для диагностики LQTS необходимо наличие одного из следующих условий: (1) интервал QTc не менее 500 мсек (с использованием формулы Базетта) на ряде ЭКГ в 12 отведениях; (2) интервал QTc между 480 и 499 мсек на повторных ЭКГ в 12 отведениях в сочетании с необъяснимым обмороком; (3) не менее 3,5 баллов по шкале Шварца.
Кроме того, LQTS можно заподозрить у людей со значениями QTc, превышающими 450 мсек для мужчин и 460 мсек для женщин; вероятность LQTS увеличивается, если у этих субъектов в анамнезе также были обмороки и ВСС у кровных родственников. С другой стороны, LQTS очень маловероятен среди мужчин с QTc менее 390 мсек и среди женщин с QTc менее 400 мсек.
Важно отметить, что LQTS — это в первую очередь клинический диагноз, основанный на клинической картине, личном и семейном анамнезе, а также данных ЭКГ. Подробный семейный анамнез обморока и ВСС важен не только для родственников первой линии родства (мать, отец, братья и сестры, дети), но и для более дальних родственников.
Кроме того, семейный анамнез должен быть исследован на предмет других потенциальных проявлений злокачественных аритмий, которые не могли быть трактованы как сердечные по происхождению, таких как утопление, смерть во время вождения, эпилептические припадки и СВДС. Также должны быть получены данные о сопутствующих заболеваниях у обследованных лиц или членов семьи (таких как врожденная глухота).
На пораженный ген (в котором следует искать мутацию), у 70-90% пациентов могут указывать клинические признаки, такие как триггеры обморока и специфические морфологические признаки QT.
Важно отметить, что значительная часть (от 20 до 40%) пациентов с генетически подтвержденным LQTS имеет нормальные или пограничные измерения QTc в состоянии покоя («скрытый» LQTS). Сообщалось, что эти скрытые носители мутаций составляют 36% пациентов с LQT1, 19% пациентов с LQT2 и 10% пациентов с LQT3.
Следовательно, диагноз LQTS не следует исключать только на основании нормального интервал QTc (в диапазоне от 400 до 450 мсек), для этого всякий раз требуется дополнительное тестирование. Необходима регулярная оценка ЭКГ покоя и суточный мониторинг ЭКГ, для выявления вариабельности QTc. Кроме того, полезно посмотреть ЭКГ всех членов семьи, потому что у некоторых из них может быть манифестация удлинения интервала QT. Вероятность LQTS увеличивается, если у одного из членов его семьи есть удлинение QTc.
Для выявления LQTS у пациентов с нормальным QTc на ЭКГ в покое, используется несколько провокационных тестов. К ним относятся измерение QT при резком вставании, в фазе восстановления после теста с физической нагрузкой или во время инфузии адреналина. Кроме того, генетическое исследование рекомендуется пациентам с характерной для LQTS клинической картиной. Золотого стандарта диагностики не существует. Инвазивное ЭФИ обычно бесполезно для диагностики LQTS.
а) Системы клинической оценки. Для ситуаций, когда диагноз LQTS подозревается, но не определен, была разработана система клинической оценки (шкала Шварца) для повышения диагностической надежности клинических параметров и оценки вероятности LQTS. Последнее (2011 г.) обновление шкалы Шварца включает характеристики ЭКГ в сочетании с личным клиническим и семейным анамнезом.
Баллы были условно разделены на три категории вероятности, что позволило оценить риск LQTS количественно (табл. 5). Оценка 3,5 и выше делает диагноз LQTS очень вероятным и требует дальнейшего подтверждения, включая генетическое исследование. Среди пациентов с подозрением на LQTS (на основании удлинения интервала QTc или клинического анамнеза) «высокая вероятность» LQTS (оценка больше или равна 3,5) с использованием критериев Шварца, высока выявляемость генетически подтвержденных случаев LQTS (чувствительность 89% и специфичность 82%).
В группе с «промежуточной вероятностью» LQTS требуется дальнейшее тестирование для подтверждения или исключения диагноза, включая серийные и суточные записи ЭКГ и провокационные тесты.
б) Амбулаторный кардиологический мониторинг. Суточное мониторирование ЭКГ недостаточно стандартизировано, для первичного анализа реполяризации желудочков, и лишь изредка выявляет спонтанные аритмии у пациентов с LQTS. Однако этот метод можно использовать для обнаружения динамики интервала QT в течение дня. Ценность суточных записей заключается в том, что они показывают изменения морфологии зубца Т, характерной для LQTS, которая может проявляться во время сна или после постэкстрасистолических паузах.
В недавнем исследовании описан новый компьютерный алгоритм, который измеряет интервал QTc в режиме 24-часового мониторирования. Измерения QTc для популяции или для отдельного пациента отображаются на графике (график «QTc часы»), иллюстрирующий динамику QT, и характеризующий степень, и продолжительность его удлинения. Используя эту технологию выявлены уникальные паттерны удлинения интервала QT для пациентов с LQT1 и LQT2.
В дневные часы чаще имели диагностическое удлинение QTc пациенты с LQT1, что, вероятно, связано с уровнем симпатической активности. Напротив, пациенты с LQT2 показали большее удлинение QT в течение ночи. Могут ли эти наблюдения использоваться для различения различных генотипов LQTS или для прогнозирования риска аритмий, требует дальнейшего изучения.
в) Реакция интервала QT на резкий ортостаз. Кратковременная тахикардия, связанная с резким подъемом, потенциально может выявить пациентов с недостаточными адаптационными способностями QT и низким резервом реполяризации, которые характерны LQTS. Первоначально ЭКГ записывают в положении лежа на спине затем пациента просят резко встать и записывают вторую ЭКГ.
Согласно одному исследованию, удлинение QTc, вызванное ортостазом, составило более 30 мсек у 68% пациентов со «скрытым» LQTS. Определен порог QTc (490 мсек), позволяющий с чувствительность 89% и специфичность 87% выявлять LQTS у пациентов без чрезмерного удлинения интервалов QT в положении лежа на спине (т.е. менее 480 мсек для женщин, менее 470 мсек для мужчин). Постуральное удлинение QTc может быть ослаблено с помощью β-блокаторов.
Изменения морфологии зубца Т, выявленные при быстром вставании, так же полезны для диагностики LQTS. Диагноз LQTS может быть поставлен с большей степенью уверенности, если удлинение интервала QT сопровождается аномальной морфологией зубца Т. Значение постуральных изменений морфологии зубца Т для определения конкретного генотипа LQTS невелико, оно наиболее характерно для LQT2, меньше для LQT1 и наименее характерно для LQT3.
г) Реакция интервала ОТ на физическую нагрузку. Тесты с физической нагрузкой могут быть полезны для оценки адаптации QT к частоте сердечных сокращений и оценки функции каналов IKs. Изменения продолжительности QTc и удлинение гистерезиса QT во время теста с физической нагрузкой могут быть полезны для выявления пациентов с LQTS и даже прогнозирования генотипа. Дозированная физическая нагрузка на велоэргометре, лежа на спине, может помочь свести к минимуму артефакты сигнала от движений верхней части тела, наблюдаемые во время упражнений на беговой дорожке.
Значения QTc через 4 мин восстановления после максимальной нагрузки отличает пациентов с LQTS и здоровых субъектов. В одном исследовании пациентов с исходно нормальным или пограничным интервалом QTc (т.е. менее 480 мсек для женщин, менее 470 мсек для мужчин), в оценка QTc течение четвертой минуты восстановления (не менее 480 мсек), позволила выявить пациентов с LQTS с чувствительность 94% и специфичность 90%. Однако эти диагностические стратегии не были тщательно изучены в популяции.
Кроме того, сообщалось о ген-специфическом поведении интервала QTc во время упражнений. Генетические мутации в LQT1 приводят к снижению амплитуды IKs, одного из доминирующих токов К+, ответственных за реполяризацию, особенно при высокой частоте сердечных сокращений. Ослабление IKs приводит к неспособности QT адаптироваться (укорачиваться) в ответ на увеличение частоты сердечных сокращений.
Было обнаружено, что парадоксальное удлинение интервала QTc во время фазы восстановления (QTc более 470 мсек или AQTc [QTc через 3 мин восстановления минус исходный QTc в положении лежа на спине] более 30 мсек) способно отличить пациентов с явным или скрытым LQT1 от нормальных субъектов и лиц с генотипами LQT2 и LQT3.
Напротив, пациенты с мутациями LQT2 имеют нормальное укорочение QT или минимальное удлинение QTc во время упражнений, но для них характерно усиление гистерезиса QT по сравнению с пациентами LQT1 и здоровыми субъектами. Гистерезис QT обычно измеряется путем сравнения интервалов QT во время тренировки с периодом восстановления при сопоставимой частоте сердечных сокращений (например, когда частота сердечных сокращений увеличивается примерно до 100 уд/мин во время ранней тренировки и когда частота сердечных сокращений замедляется примерно до 100 уд/мин во время фазы восстановления).
У пациентов с LQT2 интервал QT не может укорачиваться при этих промежуточных частотах сердечных сокращений в начале тренировки из-за ослабления IKr (так называемая зона IKr). За этим следует набор неизмененных, симпатически реагирующих IKs, что приводит к соответствующему сокращению интервала QT при более высокой частоте сердечных сокращений до пиковой нагрузки, которая сохраняется в фазе восстановления. Это приводит к увеличению гистерезиса QT, т.е. интервал QT значительно длиннее во время упражнений, чем во время восстановления при сопоставимой частоте сердечных сокращений.
Фенотип LQT3 характеризуется постоянным сокращением интервала QT при физической нагрузке из-за стимуляции интактного канала IKs и увеличения позднего внутреннего тока Na+. Интервал QT у пациентов с LQT3 укорачивается во время упражнений намного больше у пациентов с LQT1 и LQT2 и даже больше, чем у здоровых людей. Тестирование на беговой дорожке с нагрузкой может выявить характерную морфологию зубца Т у пациентов с синдромами LQT1 и LQT2.
Вызванное физической нагрузкой удлинение QTc и гистерезис QT можно уменьшить с помощью β-блокаторов, поэтому перед тестом с физической нагрузкой эти препараты следует заблаговременно отменить.
Важно отметить, что индукция аритмий во время физических упражнений очень редко встречается у пациентов с LQTS. Желудочковая эктопия, больше чем изолированные ЖЭС, на фоне физической нагрузки, наблюдается менее чем у 10% пациентов. Более выраженная эктопия должна требовать тщательного обследования, поскольку известна высокая прогностическая ценность этого признака (более 90%), указывающая на наличие значительной сердечной патологии. В таком случае, гораздо более вероятным диагнозом является КПЖТ, а не LQTS.
д) Проба с адреналином. Провокационный тест с катехоламинами может помочь выявить скрытый LQT1. Прогностическая ценность положительного результата приближается к 75%, а прогностическая ценность отрицательного результата обладает практически исключающей силой — 96%. Кроме того, было обнаружено, что проба с адреналином является мощным тестом для прогнозирования генотипа синдромов LQT1, LQT2 и LQT3.
Для инфузии адреналина были разработаны два протокола. При использовании протокола с возрастающей дозой инфузия адреналина начинается со скорости 0,025 мкг/кг в минуту, а затем последовательно увеличивается каждые 10 мин до 0,05, 0,1 и 0,2 мкг/кг в минуту. ЭКГ в 12 отведениях непрерывно записывается во время синусового ритма в исходных условиях, и во время инфузии адреналина. Интервал QT измеряется через 5 мин после каждого увеличения дозы.
Введение адреналина следует прекратить при систолическом артериальном давлении выше 200 мм рт. ст., устойчивой или неустойчивой ЖТ, частых ЖЭС (более 10 в минуту), альтернации зубца Т или непереносимости пациента. Для LQT1 характерен парадоксальный ответ интервала QT (удлинение абсолютного интервала QT не менее чем на 30 мсек) во время инфузии низких доз адреналина, с положительной прогностической ценностью 75%. Точность диагностики может снижаться у пациентов, получающих β-адреноблокаторы.
Используя протокол болюса и инфузии, вводится болюс адреналина (0,1 мкг/кг) за которым следует непрерывная инфузия (0,1 мкг/кг в минуту) в течение 5 мин. Интервал QT измеряется через 1-2 мин после начала инфузии адреналина, когда интервал RR является самым коротким (пиковый эффект адреналина), и через 3-5 мин после начала инфузии адреналина (устойчивый эффект адреналина). Во время пробы с адреналином у пациентов с LQT1 наблюдается удлинение QTc на пике эффекта адреналина, который сохраняется в условиях устойчивого состояния адреналина.
Напротив, адреналин более выраженно удлиняет QTc на пике инфузии адреналина у пациентов с LQT2, но QTc возвращается к исходным уровням в стабильных условиях.
Гораздо более мягкое удлинение QTc на пике адреналина было описано у пациентов с LQT3 и у здоровых субъектов, который затем возвращается к исходному уровню в состоянии покоя. Типичным для LQT1 считается прирост QTc в фазе пика более 35 мсек, который сохраняется на фоне продолжающейся инфузии (рис. ниже). Для LQT2 характерно пиковое увеличение QTc более чем на 80 мсек, которое сходит на нет на фоне продолжающейся инфузии.
В одном исследовании чувствительность и специфичность теста на адреналин для дифференциации LQT1 от LQT2 составляли 97 и 96%, для LQT3 — 97 и 100%, а для здоровых субъектов — 97 и 100% соответственно, когда ΔQTc (на пике инфузии и далее) использовалось значение более 35 мсек. Чувствительность и специфичность для дифференциации LQT2 от LQT3 или здоровых субъектов составляли 100 и 100%, соответственно, при использовании ΔQTc более 80 мсек на пике.
Протокол инфузии с возрастающей дозой обычно лучше переносится пациентом и имеет меньшую частоту ложноположительных ответов. С другой стороны, протокол болюса и инфузии дает возможность оценить реакцию на адреналин в пиковой дозе (во время болюса) и во время инфузии, что особенно важно для людей с LQT2, у которых обычно происходит временное удлинение некорригированного интервала QT с последующим его укорочением.
е) Молекулярно-генетическое исследование. Хотя диагноз LQTS может быть установлен на основании клинических признаков, генетическое исследование играет важную роль. Выявление конкретной мутации, вызывающей заболевание, помогает определиться с тактикой ведения пациента, точнее оценить риски ВСС и облегчает поиск членов семьи, потенциально затронутых болезнью, а также позволяет сделать соответствующую модификацию образа жизни, чтобы предотвратить или отодвинуть симптомы.
Кроме того, генетическое исследование может иметь важное значение для выявления скрытого LQTS, поскольку значительная часть (от 25 до 50%) людей с генетически подтвержденным LQTS может иметь недиагностический QTc.
Молекулярно-генетическое исследование остается дорогостоящим. В зависимости от тщательности оценки клинического фенотипа результативность генетического подтверждения дигноза LQTS колеблется от 50 до 78% и является самой высокой среди испытуемых с самой высокой клинической вероятностью (т.е. у лиц с более длинными интервалами QTc и серьезными симптомами).
Оставшиеся пробанды с высокой клинической вероятностью LQTS могут иметь отрицательный результат генетического исследования, вероятно, из-за технических трудностей с генотипированием некодирующих вариантов или еще не идентифицированных генов, связанных с заболеванием. Следовательно, отрицательный результат генетического исследования у субъекта с клиническим LQTS (т.е. генотип-отрицательный/фенотип-положительный LQTS) не дает оснований для исключения диагноза.
Тем не менее, отрицательный результат генетического исследования делает диагноз LQTS очень маловероятным у пациентов с низкой или средней вероятностью, основанной на клинических данных.
Также существует вероятность получения ложноположительных результатов; генетическое исследование может выявить новые мутации неясной значимости, которые могут сейчас расцениваться как нормальные варианты, однако требующие валидации и дальнейшего анализа (например, сцепления в семье или исследований in vitro).
В настоящее время комплексное или целевое молекулярно-генетическое исследование (LQT1, LQT2 и LQT3) рекомендуется для симптоматических пациентов с высоким баллом по клинической шкале (оценка Шварца не менее 3,5 баллов) и для бессимптомных пациентов с удлинением QT (QTc не менее 480 мсек [препубертатный период] или не менее 500 мсек [взрослые]) при отсутствии других клинических состояний, которые могут удлинять интервал QT.
Кроме того, молекулярно-генетическое исследование LQTS может быть рассмотрено для бессимптомного субъекта с QTc больше или равным 470 мсек на серийных ЭКГ, но с отрицательным семейным анамнезом.
