а) Механизм удлинения интервала QT. Любой фактор, удлиняющий продолжительность потенциала действия, потенциально может вызвать фенотип LQTS, особенно если он проявляется гетерогенно. С точки зрения электрофизиологии, увеличение продолжительности потенциала действия и интервала QT может происходить либо из-за уменьшения внешнего реполяризационного тока (токи K+: IKr, IKs, IK1, IKACh), либо из-за увеличения внутреннего деполяризующего мембранного тока (INa, ICaL) во время фаз 2 и 3 потенциала действия (рис. ниже).
Патофизиология синдрома удлиненного интервала QT. Трансмембранные потенциалы действия и трансмуральная электрокардиограмма (ЭКГ) исходно и после блокады IKs (А), блокады IK, (Б) и увеличения позднего INa (В) в препаратах ткани левого желудочка собак с артериальной перфузией. (А-В) Изображают потенциалы действия, одновременно записанные с эндокардиальных (Эндо), М-клеточных и эпикардиальных (Эпи) участков, вместе с трансмуральной записью ЭКГ. Длина основного цикла 2000 мсек. Во всех случаях пик зубца Т на ЭКГ совпадает с реполяризацией эпикардиального потенциала действия, тогда как конец зубца Т совпадает с реполяризацией потенциала действия М-клеток. Реполяризация субэндокардиального кардиомиоцита занимает промежуточное положение между реполяризацией М-клетки и субэпикардиального кардиомиоцита. Трансмуральная дисперсия реполяризации по стенке желудочка, определяемая как разница во времени реполяризации между М и эпикардиальными клетками, обозначена под кривыми ЭКГ. ATX-II — токсин морского анемона; IKr — быстро активируемый ток К+ задержанного выпрямления; IKs — медленно активируемый ток К+ задержанного выпрямления; INa — ток Na+
Чаще всего удлинение QTc вызывается отсроченной реполяризацией из-за ослабления IKs (LQT1, LQT5, LQT11), IKr (LQT2, LQT6), IK1 (LQT7) или IKACh (LQT13). Реже удлинение QT является результатом удлиненной деполяризации из-за увеличения INa (LQT3, LQT4, LQT9, LQT10, LQT12) или ICaL (LQT8, LQT14-17).
б) Механизм дисперсии реполяризации. LQTS вызывается чрезмерным и неоднородным удлинением фазы реполяризации потенциала действия в миокарде желудочков. В норме существуют разные типы клеток с разной морфологией и продолжительностью потенциала действия, что в основном связано с региональной и специфической, для разных типов кардиомиоцитов, вариабельностью функциональной экспрессии различных типов ионных каналов (транзиторные наружные К+-каналы [Ito], IK) и остаточный ток Na+ (INa) и их вспомогательных белков.
Некоторые экспериментальные исследования предполагали наличие трех слоев клеток в стенке желудочка, с различными электрическими свойствами: эндокардиальных, срединных миокардиальных (предполагаемые М-клетки) и эпикардиальных клеток. Срединные миокардиальные клетки (которые имеют меньшие IKs, более выраженные поздние INa и больший ток обмена Na+ и Са2+ [INa-Ca]), по-видимому, генерируют более длительные потенциалы действия, которые больше подвержены модификации по сравнению с другими клетками других слоев.
Эпикардиальные клетки имеют самую короткую продолжительность потенциала действия из-за выраженного Ito. Реполяризация эндокардиальных клеток обычно происходит между реполяризацией эпикардиальных и срединных миокардиальных клеток. По-видимому, факторы, удлиняющие потенциал действия, вызывают не одинаковое увеличение его продолжительности в клетках срединного миокарда. В результате, продолжительность потенциала действия в стенке желудочка становится увеличенной неоднородно.
Условия, приводящие к снижению IKr (например, LQT2) или увеличению позднего INa (например, LQT3), вызывают преимущественное удлинение потенциала действия клеток срединного миокарда. Следовательно, удлинение интервала QT сопровождается резким увеличением трансмуральной дисперсии реполяризации. Напротив, условия, ведущие к снижению только IKs (например, LQT1), приводят к однородному увеличению продолжительности потенциала действия на стенке желудочка с небольшим увеличением трансмуральной дисперсии реполяризации.
β-Адренергическая стимуляция (например, упражнения, изопротеренол) приводит к сокращению продолжительности эпикардиального и эндокардиального потенциалов действия с небольшим изменением потенциала действия клеток срединного миокарда или без него, что приводит к заметному увеличению трансмуральной дисперсии реполяризации и провоцирует аритмии (см. рис. выше).
в) Механизм полиморфной желудочковой тахикардии по типу torsades de pointes. Увеличение пространственной и/или временной неоднородности длительность потенциала действия способствует образованию РПД, вызванных реактивацией Са2+-каналов L-типа, и в некоторых случаях позднего обмена INa или Na+/Са2+-обменника.
РПД могут провоцировать желудочковую экстрасистолию (ЖЭС) (преимущественно из волокон Пуркинье), которая потенциально может изменить базовый гетерогенный субстрат реполяризации, инициируя полиморфную ЖТ. Трансмуральная неоднородность длительности потенциала действия способствует развитию однонаправленных блокад проведения, создавая условия для цепи с повторным входом возбуждения, и запуску torsades de pointes.
Несмотря на разногласия по этому вопросу, вполне вероятно, что распространению torsades de pointes способствуют интрамуральные механизмы реентри, приводящие к возникновению одного или нескольких интрамуральных роторов, с частым эктопическим желудочковым ритмом (обычно 150-300 уд/мин), и мигрирующих в толще миокард желудочков. Таким образом, с каждым новым циклом основной очаг деполяризации последовательно перемещается, приводя к постепенному изменению электрической оси, обычно поворачивающейся на 180° примерно за 10-12 циклов. Это приводит к полиморфной ЖТ с характерным синусоидальным рисунком на электрокардиограмме (ЭКГ) в 12 отведениях.
Несмотря на то, что предсердия кажутся устойчивым к генерации РПД в ответ на вещества, удлиняющие реполяризацию, у некоторых пациентов с LQTS, и у собак, получавших цезий, были зарегистрированы предсердные РПД и полиморфная предсердная тахикардия torsades de pointes.
г) Механизм влияния физической нагрузки на интервал QT. Аритмические события при LQTS вызваны триггерной активность, связанной с нарушением адаптации QT к изменению частоты сердечных сокращений. Пациенты с генотипами LQT1 и LQT2 имеют разные модели адаптации QT во время β-адренергической стимуляции (например, во время стресса, физических упражнений или на введение адреналина). Пациенты с LQT1, по-видимому, имеют меньший резерв адаптации реполяризации во время нагрузки, о чем свидетельствует прогрессивное удлинения QTc на фоне прироста частоты сердечных сокращений.
Напротив, у пациентов с LQT2, максимальное удлинение QTc происходит при субмаксимальной частоте сердечных сокращений (на ранней фазе симпатической стимуляции), с последующим падением до базовых значений при более высокой.
IKs являются важным фактором, определяющим зависимое от частоты сердечных сокращений укорочение потенциала действия и интервала QT. По мере увеличения частоты сердечных сокращений IKs увеличивается, поскольку при укороченной диастоле, деактивация каналов медленная и неполная. Увеличение количества единовременно открытых каналов IKs, на фоне высокой частоты сердечных сокращений, способствует более высокой скорости реполяризации. Более того, IKs заметно усиливаются β-адренергической стимуляцией посредством фосфорилирования G-белок/цАМФ канала с помощью протеинки-назы А (РКА) (АКАР9 [Yotiao]) и РКС (MinK).
Важно отметить, что IKs усиливаются, когда другие реполяризующие токи (такие как IKs) снижаются, потенциально выступая в качестве «резерва реполяризации», защищающего от потери реполяризующей способности, особенно при β-адренергической стимуляции. Носители фенотипа LQT1 имеют скомпрометированные каналы IKs, которые не так чувствительны к симпатической стимуляции, и 3 фаза реполяризации у этих людей замедлена. Следовательно, на фоне p-адренергической стимуляции через Са2+-канал L-типа и Na+/Са2+-обменник происходит относительно больший ток деполяризации, который увеличивает продолжительность потенциала действия и интервал QT.
Напротив, носители фенотипа LQT2 имеют измененные каналы IKr, которые представляют меньшую часть К+-каналов, ответственных за 3 фазу реполяризации. Они имеют меньшую, по сравнению с IKs, симпатическую чувствительность. Следовательно, у пациентов с LQT2, QT удлиняется при средней частоте сердечных сокращений, на начальном этапе нагрузки, или на фоне инфузии адреналина, из-за ослабления IKr. В дальнейшем наступает укорочение QT и длительность потенциала действия, при более высокой частоте сердечных сокращений (на фоне продолжающихся упражнений или инфузии адреналина) за счет набора IK («резерв реполяризации»). Нормальная длительность QT сохраняется в фазе восстановления.
Это приводит к увеличению разнице QT между кривыми отношения QT к R-R при нагрузке и восстановлении, что проявляется как увеличенная дисперсия QT. Которая, по-видимому, является характерной чертой фенотипа LQT2.
Фенотип LQT3 характеризуется постоянным укорочением продолжительности потенциала действия на фоне адреналина, из-за стимуляции интактного канала IKs и увеличения позднего внетреннего INa. Пациенты с LQT3 могут иметь сверхнормальную адаптацию QT в ответ на упражнения по сравнению с контрольными субъектами. Мутации SCN5A при LQT3 вызывают усиление функции за счет нарушения быстрой инактивации каналов, делая возможным повторное открытие во время устойчивой деполяризации, и приводя к небольшому, но функционально важному усилению INa во время плато потенциала действия.
Следовательно, риск развития аритмий выше при низкой частоте сердечных сокращений, когда продолжительность потенциала действия максимальна, что позволяет большему количеству тока Na+ проникать в клетку.
Различия в динамической реакции реполяризации желудочков на симпатическую стимуляцию могут объяснить наибольшую вероятностью развития опасных для жизни аритмии на фоне симпатической активации у пациентов с LQT1, и эффективность у них терапии β-блокаторами (по данным эпидемиологических наблюдений), по сравнению с пациентами с другими генотипами.
д) Механизм изменчивости генотип/фенотип. LQTS — сложное и многофакторное заболевание, характеризующееся значительной фенотипической гетерогенностью. Клинический фенотип (значения QTc, симптомы, связанные с аритмией и прогноз) может сильно различаются, представляя собой широкий спектр клинических или субклинических фенотипов не только между семьями, с разными мутациями в одном гене, но также и между членами семьи с одинаковой мутацией. Один конец этого спектра — скрытые LQTS. Это носители опасных мутаций, которые не привели к развитию характерного фенотипа (нет удлинения интервала QT или связанных с ним симптомов).
На другом конце спектра находятся пациенты с тяжелыми симптомами LQTS, которые часто представляют собой единичные случаи, легко идентифицируемые в семьях. Между ними находятся пациенты с разной степенью удлинения интервала QT и разной степенью выраженности аритмий.
Множество генетических и приобретенных факторов (некоторые из которых известны) влияют на патофизиологию и клиническое течение каждого случая LQTS, и в конечном итоге, определяют спектр фенотипов. Среди них — полигенная природа генерации потенциала действия, следовательно разные гены LQTS влияют на разные механизмы ионного тока. Даже мутации в одном и том же гене могут влиять на уровни экспрессии генов и активность ионного тока в разной степени и с помощью разных механизмов.
Как отмечалось ранее, мутации, расположенные в трансмембранном сегменте (для LQT1) или области пор (для LQT2) ионного канала, обычно приводят к более злокачественному заболеванию по сравнению с мутациями в других местах. Точно так же мутации, вызывающие доминант-негативный эффект (например, миссенс-мутации, затрагивающие поровую область канала), приводят к более серьезной дисфункции канала и более тяжелому клиническому заболеванию, чем те, которые связаны с недостаточностью гаплотипа (например, мутации, вызывающие совместную сборку или нарушения в проходимости канала).
На фенотипическую гетерогенность LQTS может влиять «резерв реполяризации». Реполяризации сердечной мышцы свойственна избыточность или резерв. Изменение одного ионного тока не обязательно значительно скажется на реполяризации, поскольку другие токи могут это компенсировать. Соотношением между изменением работы одного ионного канала к общей сумме реполяризующих токов обусловливает вариабельность аритмического ответа на удлинение интервала QT. Эта концепция подразумевает, что для нарушения реполяризации часто требуются несколько факторов, которые приведут к клинической манифестации удлинения QT и torsades de pointes.
В этом случае мутация в одном из генов, связанных с LQT, вызывающая ослабление сердечного ионного тока, может привести только к ограниченному нарушению процесса реполяризации, который клинически скрыт. И может быть обнаружен (удлинение интервала QT и аритмии) только в присутствии дополнительного фактора, воздействующего на того же или другой ионного тока (например, лекарственные препараты или электролитные нарушения). Фактически, некоторые случаи приобретенного LQTS представляют собой случайное выявление субклинического врожденного LQTS.
Встречаются «двойные мутации»: две мутациям в одном и том же гене (сложная гетерозиготность) или мутации в двух разных генах LQT (дигенная гетерозиготность). Они встречаются у 5-10% пациентов с LQTS, и результирующий фенотип более выражен и опасен, чем при одной мутации.
Генетические факторы также участвуют в контроле реполяризации сердца на популяционном уровне. Наследственность интервала QTc составляет от 25 до 52%. Потенциал действия желудочков находится под совместным контролем множества ионных токов. Уровни активности и экспрессии каналов, лежащих в основе каждого из этих токов, устанавливают тонкое равновесие между токами деполяризации и реполяризации, определяющими продолжительность потенциала действия в каждом конкретном случае. На длительность реполяризации могут влиять даже минимальные генетические вариации (отличающиеся единственным нуклеотидом, т.е. однонуклеотидным полиморфизмом) в генах, кодирующих белки, имеющих опосредованное отношение к каналу.
Они могут участвовать в регуляции его функциональной активности или экспрессии субъединиц канала и влиять на реполяризацию у здоровых людей. Таким образом, помимо известных генетических мутаций, связанных с LQT, аллельные вариации в другом месте генома, чаще всего однонуклеотидные полиморфизмы (в том же, вызывающем заболевание гене, или в других генах) могут усиливать субклинические нарушения реполяризации до явных LQTS и потенциально способствовать вариабельной пенетрантности и неоднородности клинического фенотипа.
Кроме генотипа, риск аритмий может зависеть от множества внутренних или внешних факторов окружающей среды, включая возраст, пол, частоту сердечных сокращений, симпатический тонус, баланс электролитов, препаратов, удлиняющих интервал QT, а также от наследственных и приобретенных состояний (гипертрофия ЛЖ и сердечная недостаточность).
Таким образом, взаимодействие генотипа LQT, с другими генетическими факторами, в том же гене что и мутация, или в другом (гены-модификаторы), а также с множественными дополнительными факторами риска (модификаторы болезни) имеет существенное влияние на экспрессивность фенотипа.
е) Механизм гендерных эффектов. У здоровых женщин интервал QTc у длиннее, чем у мужчин, и разница формируется после полового созревания. С этим связана с более высокая встречаемость у женщин (до 70% случаев) удлинения интервала QT и torsades de pointes, вызванных лекарственными средствами. У здоровых женщин удлинение интервала QT, вызванное лекарственными препаратами, наиболее выражено во время менструации и фазы овуляции и минимально всего во время лютеиновой фазы.
Зависимые от возраста гендерные различия также существуют среди пациентов с врожденным LQTS. Хотя риск сердечных событий выше у мальчиков с LQTS по сравнению с девочками в детстве и раннем подростковом возрасте, изменение гендерного риска происходит после начала полового созревания.
Женщины детородного возраста LQT1 и LQT2 имеют более длинные интервалы QT и более высокий риск полиморфной ЖТ и ВСС, чем мужчины. Степень удлинения интервала QT и риск аритмических событий более выражены в периоды с высоким уровнем эстрадиола и низким уровнем прогестерона (например, во время фолликулярной фазы менструального цикла) и слегка снижаются в периоды с более высоким соотношением прогестерон/эстрадиол (например, во время лютеиновой фазы менструального цикла и во время беременности). Аритмогенный риск заметно возрастает сразу после родов (особенно среди женщин с генотипом LQT2), когда концентрация прогестерона в сыворотке резко снижается.
Механизмы, лежащие в основе этих гендерных различий, плохо изучены. Рассматривается роль факторов окружающей среды (повышенная физическая активность), гормональные и генетические факторы (гены-модификаторы, разные для мальчиков и девочек). Имеются данные, подтверждающие значительную роль половых гормонов в их влиянии на продолжительность потенциала действия. Недавние исследования показывают, что на продолжительность реполяризации желудочков и интервала QTc большее влияют оказывают взаимодействия между половыми гормонами и гонадотропинами (в зависимости от пола), а не единоличное влияние одного гормона.
В целом, тестостерон у мужчин и повышенное соотношение прогестерон/эстрадиол у женщин сокращают реполяризацию, тогда как фолликулостимулирующий гормон продлевает реполяризацию у обоих полов.
Прямым и косвенным взаимодействием половых гормонов с ионными каналами можно частично объяснить их влияние на интервал QT и аритмогенез при LQTS. Экспериментальные исследования показывают, что эстроген подавляет IKr и увеличивает активность ICaL, Na+/Ca2+-обменника, снижает плотность RyR2 и чувствительность α1- и β2-адренорецепторов. Эстрадиол также увеличивает чувствительность каналов IKr к их специфическому антагонисту и предрасполагает к большему удлинению интервала QT, вызванному лекарствами. И наоборот, тестостерон увеличивает выносящие токи (IKr, IKs, IK1) и снижает входящий ток (ICaL).
Прогестерон, предшественник тестостерона, увеличивает IK и снижает ICaL. Таким образом, эстрадиол потенциально может оказывать проаритмический эффект у пациентов с LQTS, тогда как тестостерон и прогестерон сокращают продолжительность QT и оказывают антиаритмический эффект с понижением восприимчивости к симпатическим стимулам. Фактически, недавнее исследование продемонстрировало потенциальную пользу перорального прогестерона для предотвращение лекарственного удлинения интервала QT.
