Важно различать приобретенные факторы, которые приводят к удлинению интервала QT, от наследственной формы LQTS. Приобретенный LQTS гораздо более распространен, чем врожденная форма. Тем не менее, появление torsades de pointes гораздо реже, чем удлинение интервала QT.
Однако риск torsades de pointes всякий раз повышен, когда интервал QTc превышает 500 мсек или, когда интервал QTc увеличивается более чем на 60 мсек по сравнению с исходным уровнем, особенно прирост происходит быстро.
В отличие от наиболее распространенных типов врожденных LQTS (LQT1 и LQT2), типичную модель инициирования torsades de pointes в приобретенных LQTS представляет чередование циклов R-R короткий-длинный-короткий. Длинная пауза способствует удлинению интервала QT, а последовательность короткий-длинный-короткий, как полагают, способствует torsades de pointes за счет увеличения трансмуральной дисперсии реполяризации.
Короткий-длинный интервал R-R обычно связан с ранними ЖЭС, за которым следует компенсирующая пауза, а затем другая ЖЭС, по типу R на Т. Однако из-за удлинения интервала QT эта вторая ЖЭС, по типу R на Т, не имеет короткого интервала сцепления, характерного для идиопатической ФЖ. Torsades de pointes также может возникать в связи с брадикардией или частыми паузами (иногда их называют «пауз-зависимые LQTS».
а) Этиология. Приобретенные причины аномального удлинения интервала QT включают ишемию миокарда, кардиомиопатии, электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия), вегетативные изменения, лекарственные препараты, гипотиреоз, гипотермия, феохромоцитома, внутричерепное кровотечение и брадикардия.
Гипокалиемия вызывает удлинение продолжительности потенциала действия из-за уменьшения токов К+, включая IKr, IK1 и Ito. Низкий уровень внеклеточного К+ ускоряет быструю инактивацию канала hERG и еще больше снижает IKr.
Приобретенный LQTS также наблюдается на фоне крайней брадикардии, в частности брадикардии, осложняющей приобретенную АВ-блокаду (спонтанную или ятрогенную). Фактически, первоначальное описание torsades de pointes, было полностью основано на пациентах с LQTS, осложненных атриовентрикулярной блокадой.
Важно отметить, что удлинение интервала QT у пациентов с полной АВ-блокадой более выражено, чем при аналогичной степени синусовой брадикардии, и именно величина этого удлинения интервала QT в ответ на брадикардию, а не сама брадикардия, определяет риск torsades de pointes. Было высказано предположение, что изменение морфологии QRS, обычно наблюдаемое при полной АВ-блокаде, но не при дисфункции синусового узла, приводит к изменениям морфологии и зубца Т, связанным с сердечной памятью, что способствует чрезмерному удлинению интервала QT.
В одном отчете пациенты, у которых развилось изменение морфологии QRS во время АВ-блокады, имели в семь раз более высокую частоту torsades de pointes, а изменение оси QRS, по-видимому, было связано с еще большей частотой. Эти наблюдения предполагают, что изменения реполяризации под влиянием сердечной памяти играют роль в риске аритмии во время АВ-блокады. Кроме того, экстрасистолы, которые приводят к последовательности циклов короткий-длинный-короткий, могут способствовать развитию torsades de pointes.
Лекарства — самый распространенный внешний фактор, приводящий к приобретенному LQTS. Среди них антиаритмические препараты, некоторые антигистаминные препараты, нейролептики и антибиотики. Не кардиологические препараты, потенциально удлиненняющие интервал QT и провоцирующие аритмию, составляют примерно от 2 до 3% от общего числа прописываемых лекарств.
Риск приобретенного LQTS является наиболее частой причиной отмены или ограничения приема лекарств. Для конкретных препаратов вероятность развития torsades de pointes трудно предсказать. Она колеблется от чрезвычайно низкой для многих макролидных антибиотиков, 0,5-1% для соталола и азимилида, и от 1,5-9% для хинидина.
Известно, что подавляющее большинство лекарств, связанных с приобретенной формой LQTS, взаимодействуют с каналом hERG (который влияет на IKr), уникальным по своей структуре, делающей этот канал необычайно восприимчивым к блокаде широким спектром лекарств. По сравнению с другими сердечными К+-каналами, канал hERG имеет большое воронкообразное преддверие, которое позволяет многим молекулам небольшого размера проникать в канал и блокировать его.
Более просторное внутреннее пространство связано с отсутствием повторяющейся последовательности Рго-Х-Рго в сегменте S6 (которая присутствует в большинстве других потенциал-зависимых К+-каналов и, вызывает резкий изгиб, уменьшающий внутреннее пространство), по-видимому, облегчает доступ лекарств к области пор с внутриклеточной стороны канала и блокировку тока.
Кроме того, канал hERG содержит два ароматических фрагмента внутри своей поры (отсутствующих в большинстве других К+-каналов), которые обеспечивают участки связывания с высоким сродством для ароматических фрагментов разнообразных соединений.
Взаимодействие этих соединений с порами канала вызывает его окклюзию или функциональное изменение биофизических свойств, или и то и другое.
Недавно были описаны другие механизмы, лежащие в основе лекарственно-индуцированного LQTS, включая нарушение транспортировки белка канала hERG с последующим снижением экспрессии на поверхности мембраны других функциональных каналов (например, пентамидина) или сворачивания и сборки субъединиц канала. Дополнительная β-субъединица (MiRPl, KCNE2) канала hERG также определяет его лекарственную чувствительность.
б) Факторы риска лекарственно-индуцированного синдрома удлиненного интервала QT. Несколько факторов могут потенциально повысить восприимчивость к лекарствам, потенциально индуцирующим LQTS: женский пол (70% пациентов со спровоцированной лекарствами torsades de pointes — женщины), пожилой возраст, гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, брадикардия, застойная сердечная недостаточность, гипертрофия ЛЖ, недавнее восстановление синусового ритма после ФП, и наличие удлинения интервала QT на исходной ЭКГ.
Другие факторы риска включают высокие дозы лекарств (за исключением хинидина), быструю внутривенную инфузию и одновременное применение других лекарств, которые удлиняют интервал QT непосредственно или опосредованно (через брадикардию или электролитные нарушения). Кроме того, условия, приводящие к накоплению препаратов, удлиняющих интервал QT, в плазме, например из-за лекарственного взаимодействия, так же являются факторами риска torsades de pointes.
К ним относятся наличие почечной или печеночной недостаточности и одновременный прием лекарств, которые замедляют метаболизм или ухудшают выведение лекарств. Кроме того, генетически обусловленная изменчивость фармакодинамики (например, полиморфизмы и мутации системы цитохрома) может быть причиной вариабельности ответа на лекарства. Большинство пациентов с лекарственно-индуцированной тахикардией torsades de pointes имеют один или несколько факторов риска.
Госпитализированные пациенты, по-видимому, подвергаются большему риску лекарственного удлинения интервала QT и torsades de pointes, чем амбулаторные пациенты, вероятно, из-за большего преобладания факторов риска, включая органические поражения сердца, пожилой возраст, электролитные нарушения, брадикардию, заболевание почек или печени. Шкала риска была разработана для прогнозирования риска развития приобретенного LQTS у пациентов госпитализированных в кардиологические отделения (табл. 6).
Оценка риска эффективно разграничивает умеренный или высокий риском удлинения интервала QTc низкого. Лекарственно-индуцированная тахикардия типа torsades de pointes чрезвычайно редка у пациентов без факторов риска. Более 90% пациентов, у которых развивается torsades de pointes, имеют как минимум один, а 71% пациентов имеют как минимум два фактора риска.
в) Генетика. Часто лекарственно-индуцированный LQTS представляет собой манифестацию врожденного LQTS. Вероятно, это связано с избыточностью реполяризационных токов. Нормальная реполяризация осуществляется множеством ионных каналов, обеспечивая безопасный резерв для реполяризации (концепция «резерва реполяризации»), который генетически детерминирован и компенсирует любой фактор (например, лекарства или мутации), уменьшающий реполяризацию, либо усиливающий деполяризацию, токи при потенциале действия.
В результате мутация или полиморфизм в одном из генов LQTS могут быть клинически неявными до тех пор, пока не наложится другое нарушение реполяризации, как например лекарство, гипокалиемия или гипомагниемия.
Мутации генов ионных каналов, ответственных за LQTS, рассматриваются как фактор риска. Фактически, ранее нераспознанный врожденный LQTS любого подтипа может быть идентифицирован у 36-40% пациентов с лекарственно-индуцированным LQTS. Кроме того, полиморфизмы (т.е. общие генетические вариации, присутствующие у более чем 1% населения) в ионных каналах сердца могут потенциально увеличить риск лекарственно-индуцированной тахикардии типа torsades de pointes.
В недавнем исследовании пациенты с LQTS, индуцированными лекарствами, имели большее количество вариантов кодирования аминокислот (миссенс, несинонимичные или сдвиг рамки считывания), чем контрольные субъекты, что позволяет предположить наличие множества редких и неизвестных вариантов мутаций в генах LQTS, предрасполагают к лекарственно-индуцированному LQTS.
В большой группе пациентов с приобретенным LQTS интервал QTc оставался удлиненным (хотя и в меньшей степени, чем у носителей наследственного LQTS) у значительной части пациентов даже после удаления факторов, удлиняющих QT (отмена препаратов или коррекция электродного баланса), предполагая, что приобретенный LQTS может отражать, по крайней мере частично, скрытую генетическую предрасположенность. Кроме того, у 28% субъектов с приобретенным LQTS были обнаружены мутации в одном из основных генов, связанных с LQTS (чаще всего в гене KCNH2).
Даже среди «истинных» приобретенных LQTS, т.е. тех, у которых интервал QT был нормальным вне триггерного эпизода, 23% имели врожденные мутации, характерную для LQTS. Предикторы наличия патогенной мутации в приобретенном LQTS включали: (1) возраст менее 40 лет; (2) исходный интервал QTc, превышающий 440 мсек; (3) наличие симптомов в анемнезе (табл. 7). Из пациентов с приобретенным LQTS, носителей мутаций, 88% имели два или более предикторов. А среди обладателей одного из этих факторов и менее патогенную мутацию выявили только в 3% случаев.
Поэтому некоторые исследователи предлагают генетический скрининг у субъектов с приобретенным LQTS и двумя или более факторами риска и дальнейший каскадный скрининг членов их семей для выявления скрытых форм болезни и минимизации рисков аритмий.
г) Тактика ведения. В первую очередь, при лечении torsades de pointes следует устранить причину, вызвавшую тахикардию. Это внутривенное введение магния, поддержание высокого уровня К+ в сыворотке крови и отказ от веществ, удлиняющих интервал QT. В некоторых рефрактерных случаях может потребоваться инфузия изопротеренола или временная ускоренная электрокардиостимуляция для увеличения частоты сердечных сокращений, что может сократить интервал QT и подавить torsades de pointes.
Магний подавляет torsades de pointes, не сокращая интервал QT, по-видимому, подавляя РПД, которые запускают torsades de pointes. Подавление РПД магнием было связано с его эффектами блокирования Са2+-каналов, но также может быть опосредовано снижением позднего компонента натриевого тока (INaL). Значение острого восполнения К+ хуже изучено, чем значение внутривенного введения магнезии для лечения острой torsades de pointes, вызванной лекарствами.
У госпитализированных пациентов из группы риска необходимо отслеживать и поддерживать нормальный уровень калия и магния.
Недавние исследования показали, что мексилетин (сильный блокатор INaL) может быть эффективным для купирования torsades de pointes а некторых случаях приобретенного удлинения интервала QT.
Несмотря на то, что torsades de pointes часто купируется на болюсным введением лидокаина, аритмия может рецидивировать, несмотря на продолжающуюся инфузию. Напротив, ранолазин (блокатор INaL), флекаинид (сильный блокатор INa) и верапамил (сильный блокатор ICaL) также блокируют IKr, что ограничивает их использование у пациентов с лекарственно-индуцированным LQTS.
Недавно была продемонстрирована потенциальная польза перорального приема прогестерона для предотвращения лекарственно-индуцированного удлинения интервала QT.
