Темноокрашенные грибы (феогифомицеты) — большая группа грибковых микроорганизмов, характеризующихся наличием большого количества меланина в клеточной стенке, что придает им коричнево-черный цвет на искусственных питательных средах и в гистопатологических образцах. Родственный термин «феогифомикоз» описывает инфекции, вызываемые данными пигментированными грибами. Два термина часто используются взаимозаменяемо.
Обусловленные феогифомицетами инфекции в целом делятся на три большие категории: мицетома (например, мадурская стопа), хромомикоз (или хромобластомикоз) и феогифомикоз. Мицетома (опухоль, продуцируемая грибами) представляет исторический интерес: болезнь была впервые описана в Индийском округе Мадура в 1842 г., отсюда пошли термины «мадурская стопа», «мадуромикоз», «мадуромицетома».
а) Этиология. Более 100 феогифомицетов описаны в качестве возбудителей болезней человека. Наиболее распространенные микроорганизмы и заболевания, вызываемые ими, указаны в табл. 1. Таксономия феогифомицетов достаточно запутана, поскольку эти возбудители принадлежат к разным классам, в том числе Hyphomycetes, Ascomycetes, Basidiomycetes, Coelomycetes и Zygomycetes.
Наиболее распространенные возбудители феогифомикозов относятся к следующим родам: Alternaria, Bipolaris, Curvularia, Exophiala, Cladosporium, Cladophialophora, Fonsecaea, Exserohilum, Ochroconis, Phialophora, Phaeoacremonium и Chaetomium. Феогифомицеты — сапрофиты, обитающие повсеместно в почве и разлагающихся растениях, при этом некоторые из них являются возбудителями важных болезней растений. В тканях эти микроорганизмы существуют в виде дрожжеподобных клеток, септированных гиф либо в виде комбинации дрожжей и гиф.
У большинства из этих микроорганизмов при микроскопическом исследовании обнаруживается меланиновая пигментация (коричневая окраска) клеточных стенок.
Большинство случаев хромомикоза вызывают три возбудителя: Fonsecaea pedrosoi, Cladosporium carrionii и Phialophora verrucosa. Специфическая гистологическая картина характеризуется наличием толстостенных темно-коричневых телец (склеротических клеток или «медных монеток»), которые соответствуют отдельным микроорганизмам и могут находиться группами либо в виде отдельных клеток. Возбудителей хромомикозов невозможно отличить друг от друга при гистологическом исследовании тканей.
Мицетому вызывают две группы микроорганизмов:
1) филаментные аэробные актиномицеты (актиномицетома);
2) большое количество сапрофитных грибов, обитающих в почве и растениях (эумицетома).
Актиномицетому вызывают различные бактерии: Nocardia (например, Nocardia brasiliensis, Nocardia asteroides), Actinomadura (например, Actinomadura pelletierii, Actinomadura madurae) и Streptomyces (например, Streptomyces somaliensis). Эумицетома составляет ~50% случаев мицетом. Большинство случаев эумицетомы обусловлены Madurella spp. (например, Madurella mycetomatis вызывает 70% случаев эумицетомы во всем мире). Также возбудителями эумицетомы могут быть другие феогифомицеты, в том числе Exophiala и Curvularia spp., а также некоторые светлоокрашенные грибы (гиалогифомицеты), в частности Fusarium spp., Acremonium spp. и Pseudallescheria boydii.
Эумицетома дополнительно характеризуется с учетом цвета гранулярного отделяемого: мицетому с белыми или желтыми зернами в типичных случаях вызывают гиалогифомицеты (например, Р. boydii, Fusarium spp., Acremonium spp.), а эумицетому с черными зернами — Madurella spp. и другие более редкие феогифомицеты.
б) Эпидемиология. Феогифомицеты распространены повсеместно в окружающей среде. Хотя для большинства этих инфекций не существует уникального эндемичного региона, стоит отметить несколько обстоятельств. Обусловленный феогифомицетами аллергический грибковый синусит чаще встречается в южных штатах США. Хромомикоз чаще встречается у сельского населения тропических стран: Индия, Бразилия, Мадагаскар, другие бедные страны Африки и Южной Америки. Хронические инфекции кожи и мягких тканей нижних конечностей больше распространены у мужчин и в тропических странах, они обычно развиваются в результате небольших травм кожи и непосредственного попадания микроорганизма в раны.
Феогифомикоз является важной новой грибковой инфекцией для регионов с развитой медициной, особенно среди ИКП (реципиенты трансплантатов органов и гемопоэтических стволовых клеток, пациенты с длительной нейтропенией и др.). Дополнительные факторы риска: употребление в/в наркотических веществ, хронический синусит и хроническая иммуносупрессия. Случаи феогифомикоза зарегистрированы у ВИЧ-положительных пациентов, однако они встречаются гораздо реже по сравнению с другими оппортунистическими микозами. Инвазивные феогифомикозы также отмечаются у лиц без сопутствующих заболеваний, но гораздо реже.
Последние данные свидетельствуют о патологии иммунной системы пациентов, в том числе мутациях CARD-9 и других связанных с дефицитом Т-хелперов-17 нарушениях в подгруппе этих лиц, ранее считавшихся ЗЛ.
В США эпидемия грибкового менингита, эпидуральных абсцессов, сакроилеита, остеомиелита позвонков, дисцита и периферического артрита затронула >750 человек и была обусловлена Exserohilum rostratum; инфицирование происходило при инъекциях контаминированного метилпреднизолона ацетата, распространявшегося одной рецептурной аптекой, — это типичный пример риска развития феогифомикозов, обусловленных инвазивными вмешательствами в медицине.
Предшествующие сообщения об инфекциях Exophiala spp. после септических инъекций ГКС, применения инфицированных имплантов МЖ, прочих протезных материалов и (редко) контаминированных ЦБК либо в/в-растворов дополнительно подчеркивают важность этих микроорганизмов в качестве потенциальных возбудителей инфекций в ЛПУ.
Мицетома является убиквитарной инфекцией, но в основном встречается в тропических зонах. Болезнь достаточно широко представлена в Индии, Латинской Америке, на Ближнем Востоке и в странах Африки к югу от Сахары («пояс мицетомы»). В Судане отмечается особенно высокая заболеваемость мицетомой. В Северной Америке и Европе мицетома встречается спорадически. Следует отметить различие относительной частоты актиномицетомы и эумицетомы в разных географических регионах. Эумицетома более распространена в Индии и Африке, а актиномицетома — в Центральной и Южной Америке. Кроме того, географический ареал возбудителей мицетомы также различается.
Например, Р. boydii — наиболее распространенный возбудитель мицетомы в Северной Америке, a Actinomadura и Nocardia spp. преобладают в Центральной и Южной Америке.
Leptosphaeria senegalensis и М. mycetomatis преобладают в Африке к югу от Сахары и Индии (см. рис. 1).
Рисунок 1. Преобладающие возбудители мицетомы в зависимости от географического местоположения
Соотношение мужчин и женщин, заболевающих мицетомой, составляет 5:1. Патология обычно развивается в сельских районах и у лиц, уязвимых для местных травм и загрязнения их почвой. Таким образом, наиболее восприимчивы к данной инфекции фермеры, садовники, лесорубы, пастухи, а также лица, работающие на природе без обуви.
При локальной травматизации (например, древесными щепками) возбудитель мицетомы попадает в кожу и ПЖК, запуская патологический процесс, который приводит к развитию хронического гнойного гранулематозного воспаления, отеку, образованию множественных свищевых ходов и свищей, глубоких абсцессов, фиброза и рубцевания, а также распространению на смежные соединительные ткани через границы с наименьшим сопротивлением (фасции), что в конечном итоге обусловливает поражение костей, мышц, нервов, сухожильных влагалищ со значимыми анатомическими нарушениями пораженной области.
Генетические и иммунопатогенетические характеристики мицетомы недостаточно изучены, однако считается, что существуют различия в восприимчивости к ней среди пациентов, поскольку у некоторых инфицированных лиц были обнаружены нарушенные либо отсроченные реакции гиперчувствительности, а также полиморфизмы генов, кодирующих хемокины (например, CCL50) и цитокины (например, IL-10). Частота развития мицетомы у ИКП не увеличена.
в) Клинические проявления. Хромомикоз проявляется поражениями кожи и ПЖК, которые могут варьировать в размерах от небольшой папулы до крупных сливающихся бляшек на большей части конечности. Могут отмечаться одиночные или множественные поражения, даже с изъязвлением. Размер и характер поражений могут не меняться со временем на протяжении многих месяцев и лет, хотя большинство из них без лечения имеют тенденцию к прогрессированию. Хронические поражения могут быть сухими и покрываться струпом, а границы их могут быть приподнятыми, гладкими или неровными; в некоторых случаях могут отмечаться бородавчатые разрастания. Несколько поражений могут сливаться с образованием более крупных бляшек и развитием центрального рубцевания.
Кожные поражения обычно остаются ограниченными одной анатомической областью, хотя в некоторых случаях могут развиваться узловатый лимфангит и многоочаговая кожная патология вследствие аутоинокуляции. К частым осложнениям относится локальная дефигурация, обусловленная рубцеванием и обширным поражением тканей. Диссеминированная патология с поражением внутренних органов встречается редко.
1. Поверхностный феогифомикоз характеризуется развитием черного лишая и черной пьедры. Черный лишай представляет собой потемнение кожи, обусловленное ростом Phaeoannellomyces werneckii в роговом слое кожи. Черная пьедра приводит к развитию очаговых утолщений на волосяных стержнях, что обусловлено колонизацией стержней Piedraia hortae. Кожный феогифомикоз характеризуется поражением более глубоких кожных структур и приводит к развитию дерматомикоза и онихомикоза; он зачастую вызывается такими возбудителями, как Scytalidium и Phyllosticta spp.
2. П/к-феогифомикоз можно клинически спутать с хромомикозом. У пациентов развиваются отдельные п/к-узелки или кисты, обусловленные прямым инфицированием или проникающими травмами. К наиболее частым возбудителям относятся Exophiala jeanselmei, Exophiala dermatitidis, Alternaria alternans, Phialophora spp. Микотический кератит, обусловленный Curvularia, Exophiala, Exserohilum spp., может развиваться после травмы или оперативного вмешательства на роговице.
3. Инфекции, связанные с инородными телами, наблюдаются у пациентов, получающих хронический амбулаторный перитонеальный диализ (при этом у них развивается грибковый перитонит), а также у пациентов с постоянными ЦВК и после установки иных медицинских изделий (в частности, имплантатов МЖ).
4. Грибковый синусит часто вызывается феогифомицетами и может проявляться аллергическим грибковым синуситом, грибковым шаром в полости пазухи, а также инвазивным грибковым синуситом с поражением костей, мягких тканей и ЦНС. Упомянутый последним деструктивный процесс невозможно клинически отличить от риноцеребрального мукоромикоза и инвазивного аспергиллезного синусита. Bipolaris, Curvularia, Exserohilum и Alternaria spp. — наиболее распространенные феогифомицеты — возбудители инвазивного грибкового синусита.
5. Системный феогифомикоз может быть обусловлен непосредственным распространением инфекции из зоны колонизации или диссеминацией из отдаленного очага. У большинства пациентов с системной патологией отмечается клинически значимая сопутствующая иммуносупрессия, а микроорганизмы имеют тенденцию к поражению ГМ, легких, эндокарда и других внутренних органов. Наиболее частые возбудители первичного поражения ЦНС — Cladophialophora bantiana, Rhinocladiella mackenziei и Chaetomium atrobrunneum, при этом большинство пациентов — это ЗЛ без иммунодефицита (или с незначительным иммунодефицитом).
У ИКП феогифомикоз чаще вызывают Verruconis (Ochroconis) gallopava, Bipolaris spp. и Exophiala dermatitidis. При тяжелом иммунодефиците, особенно у пациентов с гемобластозами и реципиентов стволовых клеток с длительной и тяжелой нейтропенией либо без нее, инфекция, обусловленная Lomentospora (Scedosporium) prolificans, может проявляться полиорганной диссеминацией. Этот полирезистентный возбудитель вызывает инфекции с чрезвычайно высокой летальностью.
6. Мицетома — хроническая, медленно прогрессирующая инфекция, начинающаяся в ПЖК и распространяющаяся через тканевые слои на смежные структуры. Поражение обычно ограничено одной анатомической областью. Клинические проявления и естественное течение мицетомы варьируют и в некоторой степени обусловлены конкретным возбудителем. Например, прогрессирование эумицетомы обычно медленнее, чем при актиномицетомах. Кроме того, эумицетомы имеют склонность к увеличению до больших размеров, характеризуются менее интенсивным воспалением, меньшим количеством гранулем и свищей, но более интенсивным фиброзом по сравнению с актиномицетомами. При мицетоме наиболее часто поражается стопа (см. рис. 2), затем следуют кисти, однако может быть вовлечена любая часть тела.
Рисунок 2. Клиническая картина мицетомы. Сорокалетний фермер, проживающий в селе Венесуэлы, на протяжении 10 лет страдает от отека стопы и медленно прогрессирующей деформации после травмы (удар молотком); он обратился за медицинской помощью с жалобами на образование хронических бляшек с чешуйками, множественных сливающихся болезненных абсцессов со свищами и выделением черных зерен. Объем движений в голеностопном суставе и суставах стопы пациента был ограничен, однако суставы были безболезненны. Проведены глубокая биопсия кожи с окрашиванием биоптата гематоксилином-эозином, реактивом Шиффа, рентгенография стопы, забор мазков с черными зернами и микологический посев. При рентгенографии стопы выявлены остеофиброз, разрушение суставных поверхностей, остеопороз и анкилоз, а в посеве обнаружен рост Madurella spp.
Безболезненный узелковый и/или папулезный отек является типичным ранним проявлением мицетомы, затем начинается медленный процесс болезненной фиксированной индурации «деревянной» плотности. Данная инфекция обычно принимает хроническое непрерывное течение, которое иногда продолжается несколько десятилетий. Оно характеризуется рецидивирующими циклами формирования нагноения, свищевого отделяемого, бактериальной суперинфекции и рубцевания. Старые свищи закрываются, но появляются новые. Часто развиваются сопутствующие поражения. Конституциональные симптомы встречаются редко. Лихорадка зачастую свидетельствует о бактериальной суперинфекции.
Возможно развитие значимого поражения костей, маскирующегося под хронический остеомиелит и сопровождающегося появлением костных полостей, периостальной реакцией либо склерозом надкостницы (что определяется по данным рентгенографии и КТ), остеопорозом и реактивным периостальным остеогенезом.
При этом патологические переломы встречаются редко. Поскольку нервные структуры поражаются относительно нечасто, симптомы нейропатии обычно не развиваются. Неизбежная деформация конечности и ее дисфункция вследствие деструкции глубоких тканей может наблюдаться в хронических, рефрактерных и тяжелых случаях. Мицетома не распространяется гематогенно; в связи с этим висцеральная диссеминация не отмечается, хотя может развиваться регионарный лимфаденит.
г) Диагностика. Диагноз обусловленной темноокрашенными грибами инфекции можно заподозрить при непосредственном осмотре клинического образца с применением окраски 10%-ным гидроксидом калия или специальных окрасок, позволяющих продемонстрировать пигментацию в клеточной стенке этих микроорганизмов. Для пациентов с хромомикозом характерно обнаружение склеротических клеток или «медных монеток» при биопсии кожи, при этом специальных окрасок обычно не требуется. У пациентов с другими формами феогифомикоза окраска по методу Фонтана-Массона полезна в выявлении микроорганизмов со значимым содержанием меланина.
Посев остается методикой специфической этиологической диагностики, при этом микроорганизм в целом определяют по морфологии колоний и микроскопических форм.
Диагностический анализ на основе ПЦР, предназначенный для обнаружения Exserohilum rostratum, был разработан в рамках вспышки грибкового менингита и служит для надежного подтверждения инфекции у пациентов с подозрением на нее. Серологические анализы и молекулярная диагностика других возбудителей недоступны.
Диагностика мицетомы осложняется тем, что ее часто вызывают микроорганизмы, не являющиеся грибами. Диагноз подозревают при наличии гранулярного отделяемого из типичного поражения кожи. Однако гранулы в тканях сами по себе могут не всегда активно культивироваться, поскольку могут состоять из мертвых микроорганизмов. Кроме того, гранулы могут загрязняться поверхностными бактериями или грибами. В связи с этим глубокий тканевый биоптат будет идеальным для окраски (гематоксилином-эозином, по Граму, модифицированной окраской по Цилю-Нильсену, метенамином серебра по Гомори, реактивом Шиффа) и проведения селективных посевов на бактерии и грибы.
Альтернативный метод получения пригодного материала для посева — аспирация гранул из невскрывшихся свищевых ходов. Посев оставляют на несколько недель, поскольку некоторые возбудители мицетомы (например, Nocardia и Streptomyces spp.) могут культивироваться 4-6 нед.
д) Дифференциальная диагностика. Проявления хромомикоза, кожного и п/к-феогифомикоза, а также мицетомы часто путают с другими заболеваниями. Важно исключить доброкачественные и ЗНО кожи, иные хронические гранулематозные поражения (например, гранулема от шипа), бородавчатый лейшманиоз. Необходимо также исключить глубокие инфекции кожи и ПЖК, обусловленные другими грибами (например, бластомикоз, споротрихоз, криптококкоз, кокцидиоидомикоз) и бактериями (например, нокардиоз, микобактериоз). Поражения кожи без свищей могут иногда напоминать необычные формы споротрихоза (мицетоматозный лимфатический споротрихоз) и гранулематозные дерматомикозы.
Одно из последних распространено среди жителей Африки и иногда называется псевдомицетомой (гранулема Майокки); оно представляет собой безболезненную гранулематозную индурацию кожи и п/к-тканей, обусловленную дерматомицетами, при этом определяются гранулы, состоящие из грибов. В отличие от мицетомы, псевдомицетома ограничена кожей и ПЖК, не распространяется на более глубокие ткани. С мицетомой можно спутать хронический тяжелый ботриомикоз (обычно обусловленный Staphylococcus aureus), который сопровождается гнойной экссудацией, образованием гранул и свищевых ходов с отделяемым.
Актиномикоз, который вызывается эндогенными актиномицетами, также характеризуется склонностью к образованию гранул и свищевых ходов с отделяемым, однако его типичной локализацией считаются шея, ГК, живот и таз. ДД мицетом с поражением костей, хронического остеомиелита и опухолей костей может оказаться сложной. УЗИ применяют для подтверждения диагноза мицетомы с исключением опухолей и остеомиелита. Симптом «точки в кружках», наблюдаемый на МРТ [мелкие гиподенсивные очаги (гранулы), находящиеся внутри крупных гиперинтенсивных сферических поражений (гранулем) и распределенные по зонам фиброза], может быть ранним и специфичным диагностическим признаком мицетомы.
е) Лечение. При хромомикозе радикальным лечением зачастую является хирургическое иссечение поражений кожи и ПЖК, хотя обычно назначается противогрибковая терапия в дополнение к оперативному лечению. Существуют лишь эпизодические сведения и ряд небольших исследований, в рамках которых анализировали эффективность противогрибковой терапии при данной патологии. Подробные сведения о системной противогрибковой терапии представлены в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше. Исторически для лечения хромомикоза применяли 5-флуцитозин внутрь (150 мг/кг/сут в дробно, в 4 приема) с учетом умеренной активности in vitro и клинического опыта.
Вследствие ограниченной доступности, стоимости и потенциальной токсичности 5-флуцитозин сейчас редко применяют в этих целях. Триазолы, в том числе итраконазол (внутрь 200 мг 2 р/сут), вориконазол (200 мг 2 р/сут) и позаконазол (300 мг/сут), демонстрируют наилучшую активность in vitro, хотя проведено очень мало клинических исследований этих ЛП. Тербинафин (внутрь 500 мг 2 р/сут) успешно применяется в лечении хромомикоза и является эффективной альтернативой. Длительность терапии при проведении хирургического лечения и без него обычно составляет 3-12 мес (в зависимости от клинической эффективности).
При феогифомикозе триазолы широкого спектра действия, в том числе итраконазол, вориконазол, позаконазол и изавуконазол, демонстрируют отличную активность in vitro против наиболее распространенных возбудителей. Амфотерицин В характеризуется умеренной активностью in vitro против большинства вышеуказанных грибов, поэтому он обычно применяется в качестве резервной терапии у пациентов с жизнеугрожающей патологией или диссеминированными формами инфекции. У большинства пациентов с обусловленным Exserohilum rostratum тяжелым поражением ЦНС успешно применяется терапия [вориконазол: в/в, затем внутрь ± липидная форма амфотерицина В]. Позаконазол используется в качестве терапии спасения у лиц, не переносящих вориконазол, либо при неэффективности последнего.
Среди триазолов позаконазол, вероятно, обладает наилучшим потенциалом в данных клинических условиях с учетом эпизодического опыта применения у пациентов с инфекциями ЦНС. Длительность противогрибковой терапии при любом системном феогифомикозе точно не установлена, однако лечение, вероятно, следует продолжать >4-6 мес или по истечении 1-го мес после разрешения всех объективных и субъективных симптомов заболевания.
При мицетоме терапию подбирают в индивидуальном порядке. Оптимальное лечение не было четко определено, а в литературе представлены лишь гетерогенные и неконтролируемые исследования. «Золотого стандарта» терапии мицетомы в принципе не существует. Успешность лечения зависит от ДД актиномицетомы и эумицетомы, идентификации возбудителя, а также степени поражения тканей.
При актиномицетоме лечение заключается в длительной АБТ (на протяжении ≥9—12 мес) в комбинации с хирургическими вмешательствами по уменьшению объема поражений. Ряд схем (триметоприм-сульфаметоксазол, тетрациклины, дапсон, стрептомицин) применяется в разных последовательностях и комбинациях в зависимости от конкретного возбудителя (например, [триметоприм-сульфаметоксазол ± дапсон] при инфекции Nocardia spp., [стрептомицин + дапсон] при инфекции A. madurae). Парентеральное введение стрептомицина обычно применяют в рефрактерных случаях при неэффективности пероральной терапии. Ответ на лечение развивается медленно (обычно в течение 4 нед), нередки рецидивы. При хронической рецидивирующей патологии могут потребоваться несколько курсов терапии.
При эумицетоме наилучшие результаты лечения достигаются при длительном назначении (на протяжении >9-12 мес) имидазолов (кетоконазол 200-400 мг/сут или итраконазол 200— 400 мг/сут) в комбинации с соответствующим оперативным лечением. Лабораторная эффективность и клинический опыт применения новых азолов (вориконазол, позаконазол, изавуконазол) и тербинафина выглядят многообещающе, однако объем данных весьма ограничен.
Клинические результаты назначения амфотерицина В в рефрактерных случаях в целом разочаровали, и многие возбудители в лабораторных условиях продемонстрировали резистентность к данному ЛП. Хирургическое лечение играет важнейшую роль при эумицетоме, поскольку в большинстве случаев заболевание рефрактерно к изолированной противогрибковой терапии. Потребность в хирургическом лечении и его объем зависят от анатомической локализации и степени поражения тканей.
Иссечение локализованных поражений с широким краем резекции обычно способствует радикальному излечению. Обширную хирургическую операцию и вмешательства при деформации применяют в тяжелых и рефрактерных случаях.
Прогноз при мицетоме зависит от анатомической локализации и тяжести поражения тканей. Распространение на костные структуры приводит к наихудшим отдаленным последствиям. В связи с этим ранняя диагностика и проведение оперативного лечения критичны для оптимизации исходов. В заключение стоит отметить, что мицетому зачастую игнорируют как инфекцию, что обусловливает значимую социоэкономическую нагрузку во многих бедных регионах мира. Стоит отметить, что на сегодняшний день мицетома признана ВОЗ забытой тропической болезнью. Существует надежда на то, что присвоение данного статуса позволит улучшить ситуацию с обучением врачей, а также профилактикой, специфической терапией и исследованиями мицетомы.
