а) Лечение. Специфическая антипневмоцистная терапия должна быть начата сразу же при подозрении на диагноз ПЦП у потенциально ИКП. Схемы лечения с подтвержденной эффективностью приведены в табл. 1. Хотя РКИ в отношении оптимальной длительности лечения не проводили, у ВИЧ-положительных лиц она должна составлять 21 день, а у остальных пациентов - >14 дней.
У ВИЧ-положительных пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания (paO2 <70 мм рт.ст. или градиент A-а O2 >35 мм рт.ст.) должна быть назначена сопутствующая терапия ГКС. В то же время показания к назначению ГКС у ВИЧ-отрицательных пациентов сформулированы недостаточно четко.
Диагноз должен быть подтвержден исследованием индуцированной мокроты или БАЛ как можно раньше; тем не менее отсрочка этого подтверждения на несколько дней после начала терапии не снижает ее диагностической ценности, поскольку возбудитель определяется в клинических образцах в течение > чем 3 нед после начала терапии.
Эмпирическая терапия в отсутствие подтвержденного диагноза связана с риском отсроченного назначения адекватного лечения других инфекций, назначения недостаточно эффективных ЛП с известным токсическим действием, а также позднего проведения бронхоскопии пациенту при неэффективности терапии.
ЛП выбора для лечения ПЦП или внелегочной пневмоцистной инфекции, независимо от ее тяжести, является триметоприм-сульфаметоксазол, в котором сочетаются ингибиторы двух ферментов пути синтеза фолиевой кислоты у пневмоцист - сульфаметоксазол, ингибитор дигидроптероатсинтазы и триметоприм, ингибитор дигидрофолатредуктазы.
Триметоприм-сульфаметоксазол доступен в формах для приема внутрь и в/в-введения. Лечение внутрь предпочтительно у пациентов с легкой и среднетяжелой ПЦП, при отсутствии признаков нарушения абсорбции в кишечнике. Амбулаторное лечение следует предпочесть у пациентов с легкой и среднетяжелой ПЦП, которые могут повторно посещать врача.
Высокая частота ПЦП в ранние годы эпидемии СПИДа послужила причиной появления большого числа новых антипневмоцистных ЛП, которые широко изучали в РКИ, в первую очередь у ВИЧ-положительных пациентов. У пациентов с легкой и среднетяжелой ПЦП (градиент A-а O2 <45 мм рт.ст.) триметоприм-сульфаметоксазол оказался эффективнее атоваквона и обладает сходной эффективностью с комбинациями [триметоприм + дапсон] и [клиндамицин + примахин].
В небольших исследованиях, с меньшей степенью доказательности, триметоприм-сульфаметоксазол и пентамидин продемонстрировали сходную эффективность.
Основными токсическими явлениями, связанными с приемом триметоприма-сульфаметоксазола, являются лихорадка, сыпь, нейтропения, тромбоцитопения, тошнота, рвота и повышение уровня трансаминаз. Также отмечались гиперкалиемия и кристаллурия, а, в свою очередь, гипонатриемия - преимущественно при в/в-назначении ЛП. Токсическое действие обычно проявляется через 1 нед после начала терапии.
Токсическое действие гораздо чаще встречается у ВИЧ-положительных пациентов (около 50-60% случаев); 15-35% этих пациентов прекращают лечение из-за побочных эффектов. Несмотря на способность фолиевой кислоты уменьшать токсическое действие некоторых ингибиторов дигидрофолатредуктазы (например, пириметамина), ее не следует назначать вместе с триметопримом-сульфаметоксазолом; в одном плацебо-контролируемом исследовании она не снижала частоту побочных эффектов, однако ее прием приводил к повышению риска неэффективности терапии и летального исхода.
Альтернативные схемы у пациентов с легкой и среднетяжелой ПЦП предусматривают назначение таких ЛП, как [триметоприм + дапсон], [клиндамицин + примахин] и атоваквон. Как и сульфаметоксазол, дапсон является ингибитором дигидроптероатсинтазы пневмоцист. К побочным эффектам [триметоприм + дапсон] относят сыпь, лихорадку, тошноту и рвоту, повышение уровня трансаминаз, метгемоглобинемию, анемию и легкую гиперкалиемию.
У 20-30% пациентов с побочными реакциями на триметоприм-сульфаметоксазол наблюдались таковые и на [триметоприм + дапсон]. Токсическое действие [клиндамицин + примахин] проявляется лихорадкой, сыпью, диареей, анемией, нейтропенией, повышением уровня трансаминаз и метгемоглобинемией. При назначении дапсона и примахина, а также (в меньшей степени) сульфаметоксазола дефицит Г-6-ФД может повышать риск развития гемолитической анемии и метгемоглобинемии.
В РКИ сравнивали действие триметоприма-сульфаметоксазола, [триметоприм + дапсон] и [клиндамицин + примахин] у 181 ВИЧ-положительного пациента с легкой и среднетяжелой ПЦП, при этом эффективность и токсичность были одинаковыми во всех трех группах; суммарная частота неэффективности терапии составила 9% за 21 день лечения, а частота дозолимитирующей токсичности - 31%. Значимое повышение уровня трансаминаз чаще наблюдали в группе триметоприма-сульфаметоксазола, а значимую гематологическую токсичность - в группе [клиндамицин + примахин].
Атоваквон представляет собой гидроксинафтохинон - активный против токсоплазм, малярийных плазмодиев и пневмоцист. Атоваквон (ранее - таблетированные формы) оказался менее эффективным, нежели триметоприм-сульфаметоксазол, в РКИ у ВИЧ-положительных пациентов с легкой и среднетяжелой ПЦП, а в другом исследовании показал меньшую эффективность по сравнению с пентамидином. Предикторами неэффективности терапии были низкие сывороточные уровни атоваквона и предшествующее развитие диареи.
В настоящее время ЛП выпускается в форме суспензии, биодоступность которой на ~50% выше, что позволяет ожидать лучших результатов терапии. Атоваквон необходимо принимать во время еды, поскольку это увеличивает его биодоступность; кроме того, следует избегать назначения ЛП у пациентов с потенциальным нарушением всасывания в ЖКТ (например, при диарее). Эфавиренз может снижать концентрации атоваквона в плазме. Токсическое действие атоваквона может проявляться сыпью, лихорадкой, повышением уровня трансаминаз, тошнотой, рвотой, диареей, нейтропенией и анемией.
Терапевтической альтернативой триметоприму-сульфаметоксазолу у пациентов, которым необходимо парентеральное введение ЛП, может быть [клиндамицин + примахин] (однако лишь клиндамицин выпускается в форме для в/в-введения) и пентамидин. Каспофунгин и другие эхинокандины, являющиеся ингибиторами р-1,3-глюкансинтазы, не рекомендуют к применению в связи с отсутствием подтверждения их эффективности в клинических исследованиях; β-1,3-глюканы обнаруживают в цистах, но не в трофических формах микроорганизмов.
Пентамидин оказался первым ЛП, продемонстрировавшим антипневмоцистную активность. Имеющиеся данные позволяют сделать предположение о сопоставимой эффективности триметоприма-сульфаметоксазола и пентамидина; схема с назначением триметоприма-сульфаметоксазола предпочтительнее, поскольку токсичность пентамидина проявляется чаще и в более тяжелой форме. В/в-введение пентамидина изначально сопровождалось развитием тяжелой гипотензии, однако медленная (>1 ч) инфузия обычно переносится хорошо.
Токсическое действие пентамидина, наблюдающееся в 50-60% случаев и часто приводящее к отмене ЛП, представлено нефротоксичностью, гипогликемией, гипергликемией, лихорадкой, нейтропенией, тромбоцитопенией, гипотензией, гиперкалиемией, повышением уровня трансаминаз и панкреатитом. Гипогликемия может быть жизнеугрожающей и предшествовать развитию гипергликемии; гипергликемия может быть необратимой. В редких случаях также отмечали желудочковые аритмии по типу torsades de pointes.
1. Адъювантная терапия глюкокортикостероидами. Приблизительно через 3-4 дня после начала специфической антипневмоцистной терапии отмечается ухудшение оксигенации, являющееся результатом воспалительной реакции организма-хозяина на разрушение микроорганизмов на фоне лечения. В РКИ показано, что раннее добавление ГКС к специфической антипневмоцистной терапии у ВИЧ-положтельных пациентов способно предотвращать ухудшение состояния и улучшать выживаемость без значительного увеличения риска оппортунистических осложнений, за исключением локализованной инфекции, вызываемой ВПГ.
В самом крупном из этих исследований установлено, что терапия ГКС приводит к снижению частоты развития ДН и летального исхода на 50%; у пациентов со среднетяжелой и тяжелой ПЦП такого выраженного снижения не наблюдали (см. рис. ниже). У ВИЧ-положительных пациентов терапию ГКС и специфическую антипневмоцистную терапию необходимо начинать одновременно. При добавлении ГКС через 72 ч от начала терапии не было отмечено преимуществ; тем не менее их назначение целесообразно даже по прошествии этого срока, если отмечается ухудшение течения заболевания.
Кумулятивный риск неблагоприятных исходов в рамках рандомизированного клинического исследования терапии глюкокортикостероидами у ВИЧ-положительных пациентов с пневмоцистной пневмонией оценивали в течение 31 дня. Риск дыхательной недостаточности (слева) составлял 0,14 в группе пациентов, получавших глюкокортикостероиды (синие квадраты), и 0,30 в группе пациентов, получавших стандартную терапию (зеленые X) (Р = 0,004). Риск летального исхода (справа) составил 0,11 и 0,23 соответственно (Р = 0,009). Терапия глюкокортикостероидами приводила к значительному снижению риска обоих показателей
Невзирая на отсутствие четкой оптимальной схемы лечения (по данным РКИ), режим со снижением доз, проанализированный в крупнейшем исследовании, используется наиболее часто (см. табл. 1).
Оптимальное назначение ГКС ВИЧ-отрицательным лицам, которые часто получают эти ЛП по поводу основного заболевания, определено менее четко в связи с отсутствием данных РКИ; может потребоваться индивидуальный подбор дозы для уравновешивания иммуносупрессивных эффектов, которые могут способствовать развитию ПЦП, и противовоспалительных эффектов, способных предотвращать развитие жизнеугрожающего нарушения функции легких.
В одном из исследований при ретроспективном анализе 31 пациента получены данные о том, что увеличение дозы ГКС до 60 мг/сут в пересчете на преднизон может обладать клинической пользой. В то же время в последующем ретроспективном когортном исследовании 323 госпитализированных ВИЧ-отрицательных пациентов с подтвержденной ПЦП не было отмечено улучшения клинических исходов при раннем добавлении ГКС к схеме лечения.
В настоящее время считается целесообразным назначать ГКС ВИЧ-отрицательным пациентам при среднетяжелой и тяжелой ПЦП, если эти ЛП не были назначены им ранее, по той же схеме, что и для ВИЧ-положительных пациентов; для пациентов, уже получающих ГКС в более низких дозах, таковые можно увеличить до тех, которые приняты в рамках лечения ВИЧ-положительных пациентов.
2. Начало антиретровирусной терапии. В условиях отсутствия АРВТ у ВИЧ-положительных пациентов, которым установлен диагноз ПЦП, важное значение приобретают сроки ее начала с момента постановки диагноза ПЦП. Данные ретроспективных и проспективных исследований свидетельствуют, что в целом начинать АРВТ в процессе лечения ПЦП безопасно, а раннее ее начало может приводить к улучшению клинических исходов.
В РКИ 282 пациентов изучали преимущества раннего начала АРВТ по сравнению с поздним у пациентов с острыми оппортунистическими инфекциями (63% ПЦП); раннее начало АРВТ (медиана срока начала АРВТ составила 12 дней с момента инициации терапии оппортунистической инфекции) приводило к снижению скорости прогрессирования СПИД и уменьшению летальности. Аналогичные данные в отношении туберкулеза в развивающихся странах подтвердили преимущество раннего начала АРВТ.
Серьезную озабоченность в отношении сроков начала АРВТ вызывает риск побочных явлений, которые можно спутать с побочными явлениями антипневмоцистной терапии, а также риск перекрестной лекарственной токсичности, способной осложнять лечение. Синдром воспалительного восстановления иммунитета возникает редко, однако может быть тяжелым. В связи с этим многие врачи начинают АРВТ в процессе или сразу по завершении антипневмоцистной терапии с учетом того, что у пациента отмечено клиническое улучшение состояния, он может принимать ЛП внутрь и готов к пожизненной терапии.
Тем не менее в настоящее время детали этого подхода остаются неопределенными. Требуется тщательный мониторинг пациентов при раннем начале АРВТ для своевременного выявления синдрома воспалительного восстановления иммунитета.
3. Неэффективность лечения. Оптимальный подход к лечению пациентов при неэффективности стартовой терапии до конца не определен. У пациентов с прогрессирующим ухудшением дыхательной функции крайне важно лабораторное подтверждение диагноза ПЦП и исключение иной конкурентной патологии (например, других инфекций, ХСН, ТЭЛА); с целью исключения такой патологии показано выполнение бронхоскопии.
Для решения проблемы нарушения всасывания ЛП показано проведение парентеральной терапии, также целесообразно назначение ГКС, если этого не было сделано ранее.
Поскольку у пациентов, которые впоследствии в достаточной мере реагируют на терапию, в течение 3-4 дней от ее начала может наблюдаться ухудшение состояния, как отмечено ранее, целесообразно выждать 5-8 дней до принятия решения о возможной замене ЛП.
Формы для парентерального введения доступны только для триметоприма-сульфаметоксазола и пентамидина. Клиндамицин доступен в форме для парентерального введения, однако примахин выпускают только в виде таблеток. До сих пор не было исследований, посвященных сравнительной эффективности данных ЛП у пациентов с неэффективной стартовой терапией. У пациентов, ранее не получавших триметоприм-сульфаметоксазол, он должен стать ЛП первого выбора в рамках альтернативы предшествующему лечению при отсутствии в анамнезе указаний на жизнеугрожающие побочные явления.
Быстрая десенсибилизация (подобно десенсибилизации к пенициллину) оптимальна при условии консультирования аллергологом и показана при наличии в анамнезе побочных явлений; но при наличии в анамнезе синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза не следует возобновлять попытки лечения данным ЛП. В ретроспективных когортных исследованиях и метаанализах показано, что схема [клиндамицин + примахин] предпочтительнее пентамидина у пациентов с неэффективностью терапии первой линии, однако эти данные могут содержать потенциальные систематические ошибки (например, тяжесть заболевания или возможность приема ЛП внутрь может определять выбор «терапии отчаяния»), хотя в некоторых исследованиях были сделаны поправки на подобные факторы.
Нет данных, свидетельствующих о преимуществах смены терапии по сравнению с добавлением к схеме альтернативного ЛП (если речь не идет о токсических эффектах): оба подхода имеют право на существование.
4. Резистентность. Несмотря на невозможность получения культуры пневмоцист, при молекулярных исследованиях были обнаружены мутации генов, являющихся мишенями антипневмоцистной терапии, которые обусловливают развитие резистентности пневмоцист к этим ЛП. Наиболее исследованы мутации гена дигидроптероатсинтазы пневмоцист, который является мишенью для сульфаметоксазола и дапсона. Две мутации в активных участках этого фермента, возникающие совместно или изолированно, чаще наблюдаются при ХПр триметопримом-сульфаметоксазолом или дапсоном; результаты лабораторных исследований позволяют расценивать эти мутации как причину формирования лекарственной резистентности.
Клиническое значение этих мутаций до конца не было выяснено; в одних исследованиях данные мутации обусловливали худшие исходы, в других исследованиях подобной взаимосвязи обнаружено не было. В большинстве случаев при наличии вышеуказанных мутаций терапия сульфаниламидными ЛП была успешной. В отличие от дигидроптероатсинтазы, существует весьма ограниченное количество исследований, в которых наблюдали мутации лекарственной резистентности гена дигидрофолатредуктазы пневмоцист, являющегося мишенью для триметоприма и пириметамина.
Атоваквон предположительно связывается с митохондриальным комплексом bc, пневмоцист и ингибирует транспорт электронов. Множественные мутации выявлены в гене цитохрома В пневмоцист, и они, вероятно, обусловливают формирование резистентности при ХПр атоваквоном; однако эти мутации не влияют на клинические исходы.
Поскольку наличие вышеуказанных мутаций не приводит к выраженному ухудшению прогноза, клинические решения не должны основываться на их обнаружении. Методы диагностики мутаций дигидроптероатсинтазы недоступны в США, однако в Европе можно приобрести коммерческие ПЦР-наборы; необходимы исследования до лучшего определения их клинической значимости.
б) Профилактика. Хотя пневмоцистная инфекция передается воздушным путем, человек может столкнуться с данными микроорганизмами повсеместно — это свидетельствует о трудностях при попытке избежать контактов с ними. На сегодняшний день изоляция пациентов с активной ПЦП не требуется, хотя желательно избегать размещения восприимчивого пациента в одной палате с пациентом с ПЦП. Недавние вспышки ПЦП у реципиентов трансплантатов почек и печени свидетельствуют в пользу общего источника инфекции; лучшее понимание характера передачи инфекции в этих условиях может улучшить КР по ХПр распространения инфекции.
Стоит отметить, что при подобных вспышках широкое назначение антипневмоцистной ХПр способствовало их прекращению*.
P.S. * Существенных различий в профилактике ПЦП с КР РФ нет. КР «ВИЧ-инфекция у взрослых». Одобрены МЗ РФ, 2017.
Значимым открытием в лечении пациентов, находящихся в группе риска развития ПЦП, стало подтверждение того, что триметоприм-сульфаметоксазол оказался высокоэффективным в ХПр заболевания в восприимчивой детской популяции. Последующие исследования (в первую очередь среди ВИЧ-положительных пациентов) показали, что другие схемы ХПр также эффективны. Это привело к широкому применению антипневмоцистной ХПр в группах риска развития ПЦП.
Двумя важными проблемами назначения ХПр оказались выявление популяций повышенного риска ПЦП и определение длительности периода риска ПЦП, в течение которого следует назначать ХПр. Пациенты со СПИДом находятся в группе особо высокого риска; до применения ХПр и АРВТ пожизненная частота ПЦП у этой популяции пациентов находилась на уровне 60-80%. Последнее определенное число CD4-клеток является валидированным дополнительным маркером у ВИЧ-положительных пациентов: у пациентов с числом CD4-клеток <200/мкл в отсутствие АРВТ отмечается значительное увеличение риска развития ПЦП, и в данной группе пациентов рекомендуется первичная ХПр.
Хотя у 10-15% пациентов, у которых развивается ПЦП, отмечается более высокое число CD4-клеток, в этой популяции частота инфицирования крайне мала с учетом большого количества пациентов, попадающих в данную категорию. Кандидатами для ХПр также являются пациенты с числом CD4-клеток >200/мкл, но при их процентной доле <14% либо при наличии СПИД-ассоциированной патологии в анамнезе. Кроме того, пациенты с ПЦП должны получать ХПр после успешного завершения основной схемы лечения (вторичная ХПр).
Для ВИЧ-положительных детей, у которых норма числа CD4-клеток меняется в зависимости от возраста, КР базируются на фактических возрастных данных. ХПр рекомендуется детям >6 лет с числом CD4-клеток <200/мкл (или 15%); детям 1-6 лет — с числом CD4-клеток <500/мкл (или 15%); и всем детям <12 мес.
До появления АРВТ, если ВИЧ-положительным пациентам начинали ХПр, они были вынуждены продолжать ее пожизненно, поскольку ухудшение функции иммунитета было необратимым. Однако благодаря АРВТ контроль репликации ВИЧ обусловливает увеличение числа CD4-клеток, что приводит к сопутствующему снижению риска развития ПЦП. В некоторых исследованиях было показано, что при стабилизации числа CD4-клеток >200/мкл на протяжении по меньшей мере 3 мес (в идеале в условиях контролируемой репликации ВИЧ) профилактическую терапию можно безопасно прекратить, поскольку риск развития ПЦП не превышает таковой у пациентов, число CD4-клеток у которых никогда не было <200/мкл.
В большинстве этих исследований медиана числа CD4-клеток была >300/мкл, а ВН ВИЧ была ниже предела обнаружения у большинства пациентов. Последние обсервационные исследования говорят о том, что ХПр также можно безопасно прекращать у пациентов с числом CD4-клеток 100-200/мкл при условии вирусологического подавления ВИЧ, однако специфические критерии прекращения терапии (например, продолжительность вирусной супрессии) в этих исследованиях не установлены. Приемлемым подходом будет прекращение первичной или вторичной ХПр у подобных пациентов, когда ВН сохраняется ниже предела обнаружения на протяжении 3-6 мес.
У пациентов с числом CD4-клеток <100/мкл ХПр следует продолжать независимо от ВН.
Среди ВИЧ-отрицательных пациентов число CD4-клеток не подлежит рутинному измерению, оно не демонстрирует прогностическую ценность в отношении риска развития ПЦП, идентичную таковой у ВИЧ-положительных лиц; однако, по некоторым данным, число CD4-клеток <200/мкл все же повышает их восприимчивость. В рамках метаанализа профилактики ПЦП у различных ВИЧ-отрицательных ИКП назначение триметоприма-сульфаметоксазола в целом оказалось высокоэффективным, при этом 1/2 дозы/сут оказалась сопоставимой по эффективности и менее токсичной, нежели более высокие дозы. КР по ХПр ПЦП в этих популяциях основаны на клинических показателях, в том числе эмпирическом определении периодов риска и оценке уровней иммуносупрессии.
Профилактика ПЦП не получила широкого распространения из-за побочных явлений применяемых ЛС; например, возможной миелосупрессии при использовании триметоприма-сульфаметоксазола, что может помешать приживлению трансплантата, или возможной нефротоксичности с повреждением трансплантата почки.
К факторам риска развития ПЦП у ВИЧ-отрицательных пациентов относятся сопутствующие заболевания, пожилой возраст, иммуносупрессивная терапия, лучевая терапия, реакция «трансплантат против хозяина», сопутствующая ЦМВ-инфекция. Пациенты со ЗНО, особенно гемобластозами (но все чаще с солидными опухолями), находятся в группе риска развития ПЦП, что в первую очередь связано со специфическим лечением.
При отсутствии ХПр частота ПЦП варьирует от 1 до 43%, при этом она сильно зависит от интенсивности и продолжительности иммуносупрессии. По некоторым оценкам, при отсутствии ХПр у реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток и органов риск развития ПЦП достигает 5-15%, а наибольшая частота отмечена после трансплантации легких и комплекса сердце-легкие (до 43%). У пациентов с СЗСТ без ХПр риск ПЦП составляет <2%, хотя у пациентов с гранулематозом с полиангиитом (ранее — гранулематозом Вегенера) риск может возрастать до 12%, вероятно, из-за более интенсивной иммуносупрессивной терапии.
По результатам одного крупного ретроспективного когортного исследования у пациентов с ВЗК частота ПЦП составила ~1%/год, при болезни Крона риск был >, нежели чем у пациентов с НЯК. Фактический риск развития ПЦП в популяциях ВИЧ-отрицательных лиц трудно оценить количественно из-за широкого применения ХПр и эволюции схем иммуносупрессивной терапии. В недавнем когортном исследовании пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток риск ПЦП в условиях широкой профилактики составил 0,28-0,63%, при этом по прошествии >270 дней после трансплантации установлено около 14 случаев.
Для облегчения назначения антипневмоцистной ХПр в группах риска с ВИЧ-отрицательным статусом экспертными группами разработаны КР, основанные на степени доказательности имеющихся данных. После аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ХПр рекомендуется в течение >6 мес с момента приживления трансплантата, при этом данный период может быть увеличен для пациентов, продолжающих получать иммуносупрессивную терапию или при хронической реакции «трансплантат против хозяина».
После аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток отмечен меньший риск развития ПЦП, поэтому длительность ХПр должна составлять 3-6 мес при значимой иммуносупрессии, обусловленной основным заболеванием или лечением (например, интенсивное «кондиционирование» или иммуносупрессивная терапия у пациентов с лейкозами или лимфомами).
Кроме того, определены следующие показания для антипневмоцистной ХПр: острый лимфобластный лейкоз (на протяжении всего лечения); терапия алемтузумабом (на протяжении 2 мес после завершения и по достижении числа CD4-клеток >200/мкл); терапия [иделалисиб + ритуксимаб], [иделалисиб + ГКС] либо терапия темозоломидом в комбинации с лучевой терапией (на протяжении по меньшей мере активной фазы лечения); терапия аналогами пуринов и других ЛП, способствующими деплеции Т-клеток (по достижении числа CD4-клеток >200/мкл).
Для реципиентов трансплантатов органов единая схема антипневмоцистной ХПр отсутствует; в первую очередь ее применяют в МО с подтвержденной частотой инфицирования >3%. В КР отмечается необходимость назначения ХПр у большинства реципиентов трансплантатов органов на период 6-12 мес, при этом у реципиентов трансплантатов сердца, легких, печени и кишечника этот период удлиняется (вплоть до пожизненного).
Несколько вспышек ПЦП недавно было отмечено у реципиентов трансплантатов почек, при этом у большинства болезнь развилась через >1 год после трансплантации. С учетом этого некоторые авторы утверждают, что в данной популяции может требоваться пожизненная антипневмоцистная ХПр. К факторам риска ПЦП, обнаруженным в исследованиях типа «случай-контроль», относятся пожилой возраст, недавно перенесенная или сопутствующая ЦМВ-инфекция, лечение по поводу отторжения трансплантата.
Специфические иммуносупрессивные ЛП (микофенолата мофетил, циклоспорин) не вносят значимый вклад в увеличение риска ПЦП. Редкие вспышки ПЦП также отмечены среди реципиентов трансплантатов печени.
Доступны ограниченные сведения об увеличении риска ПЦП по мере использования новых иммуносупрессивных ЛП у пациентов с ВЗК; однако в консенсусных КР отмечается необходимость назначения антипневмоцистной ХПр пациентам, получающим тройную иммуномодулирующую терапию (с применением ингибитора кальциневрина или ингибитора ФНО). По поводу менее интенсивных схем лечения консенсус не был достигнут. Для пациентов с СЗСТ и васкулитами на данный момент отсутствуют консенсусные КР.
Терапия ГКС является известным фактором риска ПЦП у ВИЧ-отрицательных пациентов — в некоторых исследованиях около 90% пациентов получали подобную терапию перед развитием ПЦП. Более высокие дозы ГКС и длительный прием повышают риски. Однако не все пациенты, получающие ГКС, находятся в группе риска ПЦП; например, у подобных пациентов с БА риски малы. Хотя отсутствуют консенсусные КР по назначению антипневмоцистной ХПр получающим ГКС пациентам, приемлемым подходом будет ее применение у пациентов с основным иммуносупрессивным или воспалительным заболеванием, получающим >20 мг преднизона (или эквивалентного ЛП) на протяжении >1 мес.
Прочие иммуносупрессивные ЛП, в том числе ингибиторы кальциневрина, сиролимус, ингибиторы ФИО, ритуксимаб, также повышают риск развития ПЦП, в первую очередь в ранее описанных популяциях пациентов.
Триметоприм-сульфаметоксазол является ЛП первой линии для ХПр во всех группах пациентов (см. табл. 2). К альтернативным ЛП относятся дапсон, комбинация [дапсон + пириметамин + кальция фолинат (Лейковорин)], атоваквон, а также пентамидин в форме аэрозоля, назначаемой через небулайзер Respirgard II. В рамках РКИ среди 843 ВИЧ-положительных пациентов, где сравнивали триметоприм-сульфаметоксазол с дапсоном и аэрозольным пентамидином, достоверных различий при анализе всех рандомизированных пациентов установлено не было, однако наименьшие показатели неэффективности были отмечены у пациентов, получавших триметоприм-сульфаметоксазол.
Напротив, триметоприм-сульфаметоксазол оказался эффективнее аэрозольного пентамидина в других РКИ. В иных крупных РКИ у ВИЧ-положительных пациентов следующие схемы лечения продемонстрировали сопоставимую эффективность: [атоваквон в форме суспензии + дапсон], [атоваквон в форме суспензии + аэрозольный пентамидин], [дапсон + пириметамин + аэрозольный пентамидин]. РКИ этих схем не проводили в популяциях ВИЧ-отрицательных лиц, однако клинический опыт говорит об их эффективности в том числе среди таких пациентов.
Обсервационные исследования, проведенные в первую очередь у ВИЧ-отрицательных детей, также свидетельствуют об эффективности ежемесячного в/в-введения пентамидина. Пациентам, получающим [пириметамин + сульфадиазин + кальция фолинат (Лейковорин)] для лечения токсоплазмоза, не требуется дополнительная антипневмоцистная ХПр, поскольку данная схема также способствует предотвращению ПЦП.
Хотя комбинация [сульфадоксин + пириметамин] также эффективна, она противопоказана у пациентов с аллергией на сульфаниламиды. Кроме того, поскольку при использовании данной комбинации синдром Стивенса-Джонсона и другие потенциально жизнеугрожающие кожные реакции встречаются чаще, нежели при приеме триметоприма-сульфаметоксазола, и, так как длительный период полувыведения обусловливает медленную экскрецию ЛП после прекращения лечения, комбинацию [сульфадоксин + пириметамин], вероятно, не следует назначать пациентам, получающим сульфаниламиды, триметоприм-сульфаметоксазол.
ВИЧ-положительным пациентам с наличием в анамнезе легкой аллергии на сульфаниламиды (например, легкая сыпь, за исключением лиц с синдромом Стивенса-Джонсона или токсическим эпидермальным некролизом в анамнезе) можно безопасно рекомендовать возобновление профилактики триметопримом-сульфаметоксазолом. Данные РКИ продемонстрировали, что увеличение доз в течение 6-13 дней приводит к лучшей переносимости, нежели непосредственное возобновление применения триметоприма-сульфаметоксазола в полной дозе, при этом до 75% пациентов могут продолжать ХПр триметопримом-сульфаметоксазолом на протяжении >6 мес.
в) Прогноз. Летальность при ПЦП в отсутствие лечения достигает 100%. При назначении терапии выживаемость у ВИЧ-положительных пациентов с подтвержденной ПЦП сегодня достигает 95%, однако у ВИЧ-отрицательных пациентов выживаемость несколько ниже (75%). К факторам риска смерти у ВИЧ-положительных пациентов относятся более тяжелая гипоксия, пожилой возраст, рецидивирующая ПЦП, низкий уровень Hb и наличие сопутствующих заболеваний. Хотя остается высокой летальность госпитализированных в ОРИТ пациентов, выживаемость ВИЧ-положительных пациентов за последние годы улучшилась и достигает 75%.
