а) Противопаразитарная терапия. Хотя отмечается значительное улучшение ситуации в отношении ↓ вредного влияния протозойных болезней и гельминтозов (в том числе значимое ↓ количества смертей от малярии и фактически полная эрадикация ришты, Dracunculus medinensis), паразитарные болезни остаются одной из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире, в том числе в бедных тропических регионах.
В США паразитарные болезни чаще встречаются у иммигрантов и путешественников, приезжающих из эндемичных регионов, а также среди большего числа ИКП, у которых диагностирован ВИЧ/СПИД, ЗНО, была проведена трансплантация органов, проведена иммуносупрессивная терапия, и другие причины. Существует ряд ЛП для лечения протозойных болезней и гельминтозов, но врачам, работающим в индустриально развитых странах, они могут быть незнакомы.
В данной статье на сайте рассматриваются терапевтические показания к их применению, фармакологические свойства и основные побочные эффекты. Информация обобщена в максимально удобном Для читателя формате.
При рассмотрении XT паразитарных болезней полезно собрать их в группы, в которых заболевание вызывают простейшие (одноклеточные организмы, размножающиеся путем клеточного деления) и гельминты (многоклеточные черви и сосальщики со сложными внутренними структурами).
Простейшие размножаются в организме хозяина-человека. Их можно разделить на организмы, проживающие в аэробных (кровоток и другие ткани) и анаэробных условиях (ЖКТ, влагалище). Наиболее важные системные протозойные инфекции обусловлены представителями типа Apicomplexa, которые вызывают малярию, бабезиоз, токсоплазмоз и криптоспоридиоз, а также кинетопластидами, которые вызывают болезнь Шагаса, африканский трипаносомоз человека (сонную болезнь) и лейшманиозы.
Амебы и другие виды простейших также могут вызывать патологию. Гельминты делятся на нематод (круглых червей), которых можно классифицировать на обитающих в ЖКТ либо прочих органах, и пла-тигельминтов (плоских червей), которые, в свою очередь, подразделяются на цестод (ленточных червей) и трематод (сосальщиков).
Подробную информацию о диагностике и лечении конкретных паразитарных болезней можно найти в отдельных статьях на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше), на сайте CDC (URL: cdc.gov/health-topics.html#a), а также в учебниках по тропическим болезням. Многие противопаразитарные ЛП производятся в коммерческом масштабе в США; остальные же можно получить лишь от производителя, в специальных аптеках и CDC. Некоторые из них доступны в рамках протоколов исследований новых ЛП.
За последние годы большой проблемой стала нехватка некоторых противопаразитарных ЛП, а в США — значительное ↑ стоимости других ЛП. Некоторые ЛП, используемые в лечении бактериальной и грибковой патологий, также эффективны в лечении паразитарных болезней. Они обсуждаются в отдельных статьях на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
Жизненный цикл P. falciparum. ICAM-1 — молекула межклеточной адгезии 1.
б) Лечение и профилактика малярии. Существует ряд ЛП, предназначенных для лечения и профилактики малярии. Большинство из них действуют на формы плазмодиев, находящиеся в эритроцитах. Выбор противомалярийного ЛП зависит от конкретного вида плазмодия и вероятности резистентности. Резистентность к хлорохину сегодня распространена среди Plasmodium falciparum в большинстве регионов мира и достаточно характерна для Plasmodium vivax в некоторых регионах.
Комбинированная терапия на основе артемизинина (в том числе фиксированная комбинация ЛП артеметер-лумефантрин) — терапия выбора при тропической малярии в регионах с резистентностью к хлорохину. Фиксированная комбинация ЛП атоваквон-прогуанил или АБ доксициклин широко применяется для профилактики у путешественников, прибывающих в регионы, где плазмодии резистентны к хлорохину. Хлорохин применяется для лечения и профилактики малярии в регионах с чувствительными плазмодиями.
Только примахин и Тафенохин убивают гипнозоитов Р. vivax и Plasmodium ovale в печени. Рекомендации по профилактике и лечению для конкретных стран представлены CDC (www.cdc.gov/travel/), а также в «Информационной брошюре о международных путешествиях» CDC, 2018 г..
Артемизинины — наиболее быстродействующие ЛП, доступные для лечения малярии. Они представляют собой сесквитерпеновые лактоновые производные растения Artemisia annua (полынь), из которого получают qinghaosu — китайский травяной ЛП для лечения лихорадки. Эти соединения содержат эндопероксиды. В присутствии железа, находящегося внутри паразитов, они превращаются в свободные радикалы и другие промежуточные соединения, алкилирующие специфические малярийные белки, что способствует быстрому разрушению паразитов внутри эритроцитов.
Артемизинины назначают в комплексе со вторым противомалярийным ЛП, обладающим другим механизмом действия и более долгим периодом полувыведения, для профилактики формирования резистентности. Пути введения артемизининов могут быть самыми разными: некоторые ЛП хорошо всасываются при приеме внутрь, а другие подлежат в/в-, в/м-введению либо назначению в виде суппозиториев. Побочные эффекты у человека развиваются часто, но редко приводят к прекращению лечения.
Отсроченный гемолиз (вплоть до 4 нед после лечения) наблюдается у лиц, получающих терапию артесунатом и некоторыми другими артемизининами. Токсичность в отношении НС и дисфункция мозжечка наблюдались у собак, получавших хроническую терапию высокими дозами артемизининов, но при этом у людей, получающих лечение по поводу малярии, подобных проблем не отмечалось.
Артеметер-лумефантрин, фиксированная комбинация ЛП, используется во всем мире (в том числе в США) для лечения малярии, резистентной к хлорохину. Ее принимают с пищей, но не следует запивать ЛП грейпфрутовым соком. Распространенные нежелательные реакции — головная боль, потеря аппетита, головокружение, астения, артралгии и миалгии. Наиболее частые побочные эффекты у детей — лихорадка, кашель, рвота, потеря аппетита и головная боль. Эти побочные эффекты обычно не приводят к прекращению терапии.
Большее беспокойство вызывает возможное удлинение интервала Q-T при лечении лумефантрином, поэтому он противопоказан у лиц с патологическим интервалом Q-Tc. Также ЛП ингибирует CYP206, тем самым снижая метаболизм всех ЛП, в том числе удлиняющих интервал Q-Tc. Он также ↓ эффективность КОК. Необходимо тщательно проанализировать перечень применяемых пациентом ЛП на предмет потенциальных взаимодействий.
Артесунат доступен при заказе в CDC в рамках расширенного протокола исследования нового ЛП во в/в-форме для лечения тяжелой малярии (за дополнительной информацией можно обратиться на горячую линию CDC по малярии). Артесунат быстро гидролизуется с образованием дигидроартемизинина, который обеспечивает противомалярийный эффект. Исследования в регионах, эндемичных по малярии, говорят о том, что парентеральные формы артесуната обладают более высокой эффективностью при меньшей частоте нежелательных явлений по сравнению с применявшимся ранее хинидином.
Помимо побочных эффектов, описанных ранее для артеметера, артесунат ассоциируется с отсроченным гемолизом (не связанным с дефицитом Г-6-ФД), который развивается в течение вплоть до 4 нед после терапии.
Атоваквон-прогуанил, фиксированная комбинация ЛП, применяется в лечении и профилактике неосложненной малярии, резистентной и чувствительной к хлорохину. Атоваквон — высоколипофильное соединение, характеризующееся малой растворимостью в воде. Назначение ЛП во время приема пищи усиливает его всасывание в 2 раза. Плазменные концентрации не растут пропорционально дозе. Атоваквон чрезвычайно активно связывается с белками, и его период полувыведения >60 ч. Он подвергается интенсивной энтерогепатической циркуляции и в конце концов экскретируется в неизмененном виде с калом.
Атоваквон селективно ингибирует транспорт электронов в митохондриях чувствительных плазмодиев на уровне комплекса цитохрома bc1, что приводит к резкому падению потенциала паразитарной митохондриальной мембраны. Он также влияет на биосинтез пиримидинов, которые всегда сцеплены с транспортом электронов у плазмодиев. Резистентность развивается быстро при использовании монотерапии атоваквоном для лечения малярии. Атоваквон обычно хорошо переносится, но он может вызывать тошноту, рвоту, диарею, сыпь и зуд.
Прогуанил медленно всасывается после приема внутрь. Уровень его в сыворотке падает до нуля в течение 24 ч, поэтому его следует назначать ежедневно. Его триазиновый метаболит (циклогуанил) ингибирует дигидрофолатредуктазу у восприимчивых видов плазмодиев. Резистентность развивается активно при использовании прогуанила в качестве монотерапии. Кроме того, прогуанил действует синергично с атоваквоном, снижая потенциал митохондриальной мембраны у восприимчивых видов плазмодиев.
Комбинация атоваквон-прогуанил переносится лучше по сравнению со всеми остальными вариантами профилактики малярии, резистентной к хлорохину. Ее прием начинают за 1-2 дня до отъезда, продолжают в течение путешествия, затем еще 7 дней после него. Более высокие дозы атоваквона-прогуанила, назначенные в течение 3-дневного периода, применяются для лечения острой неосложненной малярии. К потенциальным побочным эффектам относятся боль в животе, тошнота, рвота, диарея, головная боль, зуд и сыпь. При приеме терапевтических доз наблюдается бессимптомное транзиторное ↑ уровней печеночных ферментов.
Хлорохин когда-то был основным ЛП для лечения и профилактики малярии, но широкая резистентность у Р. falciparum, а в некоторых странах (особенно Папуа — Новой Гвинее и Индонезии) и у Р. vivax, сегодня ограничивает его применение. Хлорохин, 4-аминохинолин, имеет горький вкус, но хорошо всасывается в ЖКТ. Его период полувыведения, который варьирует у разных людей, в среднем составляет 4 дня, что позволяет назначать его для профилактики 1 р/нед.
Хлорохин концентрируется в содержащих Hb пищеварительных везикулах бесполых паразитов, обитающих в эритроцитах. Он ингибирует гемполимеразу паразита, которая включает комплексы феррипротопорфирина IX типа, потенциально токсичные для паразита, с образованием нерастворимого нетоксичного кристаллического гемозоина. Хлорохин-резистентные штаммы Р. falciparum активно транспортируют хлорохин из компартментов, расположенных внутри паразита. Гидроксихлорохин (Плаквенил), который применяется при ревматологической патологии, также эффективен против плазмодиев, чувствительных к хлорохину.
Хлорохин обычно хорошо переносится при использовании в дозах, рекомендованных для профилактики и лечения малярии. К побочным эффектам относятся головная боль, тошнота, рвота, нарушение зрения, головокружение, утомляемость. У некоторых лиц африканского происхождения развивается зуд, в отношении которого эффективна терапия антигистаминными ЛП. К редким побочным эффектам относятся депигментация волос, обострение псориаза, патологические изменения крови, судорожные припадки, нейропсихиатрические симптомы, а также реакции у лиц с порфирией.
Поражение сетчатки отмечается у лиц, получающих хлорохин в высоких дозах для лечения ревматологических болезней, но оно не регистрировалось у лиц, принимающих ЛП еженедельно в течение многих лет для профилактики малярии. После непреднамеренной передозировки и при попытках суицида у взрослых может случиться сердечно-легочная недостаточность и наступить смерть. Всего 5 г хлорохина могут стать смертельной дозой в отсутствие быстрого начала лечения (механическая ИВЛ, противосудорожные ЛП, вазопрессорная поддержка).
Доксициклин (100 мг/сут) у взрослых обеспечивает эффективную профилактику против всех видов плазмодиев. Его прием начинают за 1-2 дня до отъезда, продолжают в течение всего путешествия и 4 нед после убытия из зоны, эндемичной по малярии. Доксициклин или тетрациклин также зачастую назначают в комбинации с хинином в лечении тропической малярии, резистентной к хлорохину, но ни доксициклин, ни тетрациклин не действуют достаточно быстро, чтобы использовать их в качестве монотерапии.
Доксициклин обычно переносится хорошо, хотя он может обусловливать симптомы со стороны ЖКТ и лекарственные язвы пищевода. Чтобы избежать побочных эффектов ЛП следует запивать полным стаканом воды, а пациент должен находиться в вертикальном положении в течение 1 ч и даже более после приема. К другим важным потенциальным побочным эффектам относятся фоточувствительный дерматит, кандидозный вагинит и Clostridium difficile-ассоциированный колит.
Наконец, доксициклин и тетрациклин не следует назначать детям до 8 лет, беременным и кормящим женщинам (за исключением случаев, когда потенциальная польза перевешивает риски).
Мефлохин, хинолиновое метаноловое соединение, полученное из хинина, когда-то широко применялся для профилактики, а иногда и лечения злокачественной трехдневной малярии, резистентной к хлорохину. Проблемы нейропсихиатрической и других видов токсичностей, а также доступность лучших альтернативных методов сегодня ограничивают его использование.
Мефлохин доступен в форме только для приема внутрь. Он всасывается медленно и не полностью, при этом связывается с белками на 99%. Период полувыведения у него варьирует — 6-23 дня (в среднем ~14 дней). Он метаболизируется и экскретируется медленно с желчью и калом.
Прием ЛП нередко сопровождается тошнотой, головокружением, яркими снами, утомляемостью и упадком сил. К менее распространенным побочным эффектам (но более тяжелым) относятся тревожность, депрессия, острый психоз и судорожные припадки. Мефлохин противопоказан лицам с наличием эпилепсии или психиатрических расстройств в анамнезе.
Он также подавляет проведение в АВ-узле, поэтому его не следует назначать лицам, получающим β-блокаторы по кардиологическим показаниям. На сегодня мефлохин помечается предупреждением в черной рамке FDA. Хотя ЛП не был одобрен для приема беременными и детьми с МТ <15 кг, мефлохин применяется в этих ситуациях, если его потенциальные преимущества перевешивают риски. Не было отмечено нежелательных эффектов в отношении исходов беременности (мертворождений, абортов), также ЛП не способствует низкой МТР и недоношенности.
Примахин (8-аминохинолин) и Тафенохин (аналог) убивают стадию гипнозоитов Р. vivax и Р. ovale в печени. Примахин назначают 14-дневным курсом по окончании лечения острых проявлений малярии или профилактики для предотвращения поздних рецидивов у лиц, которые инфицированы или могут быть инфицированы этими видами плазмодиев. Он также является альтернативой для ежедневной первичной профилактики малярии, вызываемой Р. vivax и другими видами. В данном случае его прием начинают за 1-2 дня до отъезда и продолжают в течение путешествия и еще 7 дней после того, как путешественник покинет зону, эндемичную по малярии.
Тафенохин назначают (300 мг однократно) после лечения острых проявлений малярии, вызванной Р. vivax и Р. ovale, для профилактики рецидива. Его также можно назначать в качестве первичной профилактики у путешественников: 200 мг/сут 3 дня перед путешествием, затем 1 р/нед при нахождении в эндемичном регионе, затем на неделе после выезда последнюю дозу назначают спустя 7 дней после предыдущей, принятой в эндемичном регионе.
Примахин всасывается при приеме внутрь и быстро превращается в карбоксипримахин, период полувыведения которого составляет ~7 дней. Обычно он хорошо переносится, хотя у некоторых пациентов отмечаются схваткообразные боли в животе, диспепсические расстройства и тошнота.
Тафенохин всасывается лучше, характеризуется периодом полувыведения ~15 дней и с меньшей вероятностью вызывает проблемы с ЖКТ. Главная проблема примахина и Тафенохина — гемолиз у лиц с недостаточностью Г-6-ФД. Статус Г-6-ФД пациента следует определить перед назначением этих ЛП. Редко примахин вызывает нейтропению, метгемоглобинемию, АГ и аритмии. Оба ЛП противопоказаны беременным и кормящим женщинам из-за возможности развития жизнеугрожающего гемолиза при недостаточности Г-6-ФД у плода или ребенка. Тафенохин может вызывать тяжелые психиатрические реакции и противопоказан лицам с психозами или шизофренией в анамнезе.
Хинина сульфат (алкалоид хинного дерева) — старейший противомалярийный ЛП. Он обладает очень горьким вкусом. ЛП быстро всасывается после приема внутрь, период его полувыведения у лиц с малярией — 16-18 ч. Хинин обладает худшим соотношением «эффективность/токсичность» среди всех противомалярийных ЛП. К побочным эффектам («цинхонизм») относят шум в ушах, ухудшение слуха, головную боль, тошноту, рвоту, дисфорию, нарушения зрения. Они дозозависимы и обратимы.
Хинин также ассоциируется с тяжелой гипогликемией у лиц с тяжелыми инфекциями Р. falciparum вследствие утилизации глюкозы внутриэритроцитарными плазмодиями и высвобождением инсулина из ПЖЖ. Гипогликемию можно лечить и предотвращать в/в-введением декстрозы (Глюкозы). К редким осложнениям терапии хинином относят массивный гемолиз у пациентов с тяжелой инфекцией Р. falciparum, который обусловливает гемоглобинурию и почечную недостаточность («черноводная лихорадка»), а также кожные реакции гиперчувствительности, агранулоцитоз и гепатит. Хинин может вызывать паралич дыхательной мускулатуры у лиц с миастенией.
Он стимулирует сокращение матки при беременности и может привести к аборту, но ЛП спас множество беременных, страдавших трехдневной малярией. Хинина дигидрохлорид, назначаемый в/в, может привести к депрессии миокарда, периферическому сосудистому коллапсу, подавлению дыхательной активности, а потенциально и к смерти.
Хинидина глюконат, стереоизомер хинина, более недоступен в США. Он может применяться во в/в-форме для лечения пациентов с осложненной малярией и у лиц, которые не могут принимать противомалярийные ЛП внутрь. Хинидина глюконат когда-то широко использовался для лечения желудочковой экстрасистолии, но его заменили более новые антиаритмические ЛП, и его доступность во многих больницах ↓.
К побочным эффектам относятся удлинение интервала Q-T, аритмии и гипотензия, особенно при слишком быстрой инфузии. Лица, получающие хинидин в/в, должны наблюдаться в условиях ОРИТ. Следует как можно скорее сменить схему лечения на прием противомалярийного ЛП внутрь.
