Хорея (табл. 3) — синдром, характеризующийся нерегулярными, случайными, отрывистыми движениями, которые часто переходят с одной части тела на другую в непредсказуемой и непреднамеренной последовательности. Пациент нередко пытается скрыть хорееподобные движения, делая произвольные движения в том же направлении. Степень тяжести варьируется от появления легкой суетливости или беспокойства до резких, непрерывных движений всего тела.
Многие пациенты с хореей, вероятно, не осознают собственных хорееподобных движений, в то время как другие могут быть обеспокоены и инвалидизированы.
а) Болезнь Хантингтона (Гентингтона):
1. Определение и эпидемиология. Болезнь Хантингтона — это полностью пенетрантное АуД-нейродегенеративное расстройство, вызванное экспансией тринуклеотидного повтора (CAG-повтора) в гене белка хантингтина, расположенном на хромосоме 4. Общемировая распространенность заболевания составляет 2,71:100 000 и колеблется от 5,7:100 000 людей европейского происхождения до 0,4:100 000 азиатов.
Возраст на момент постановки диагноза определяется самым длинным расширенным аллелем и еще не идентифицированными генетическими или экологическими факторами.
2. Патофизиология. Болезнь Хантингтона невропатологически характеризуется потерей нейронов, сопровождающейся внутринейронными включениями и глиозом, особенно в хвостатом ядре и скорлупе (полосатом теле) и коре ГМ. Понимание того, как эти изменения происходят в результате расширения полиглутаминового тракта в мутировавшем белке хантингтина, является целью исследования.
3. Клинические проявления. Симптомы обычно начинаются в возрасте 30-55 лет, но 5-10% пациентов симптомы начинают беспокоить до 20 лет (ювенильная болезнь Хантингтона), а в некоторых случаях симптомы появляются в конце жизни. Симптомы включают сочетание двигательных и психических расстройств. На ранних стадиях двигательное расстройство проявляется преимущественно хореей, паркинсонизм и дистония развиваются позже.
У некоторых пациентов, особенно с началом заболевания в раннем возрасте, развивается более быстропрогрессирующая акинетико-ригидная и дистоническая форма (вестфальский вариант). Психиатрические проявления, которые являются универсальными, но широко варьируют, включают изменения личности, импульсивность, агрессивное поведение, депрессию и параноидальный психоз.
Эти психические симптомы могут предшествовать двигательным проявлениям, и можно ошибочно заподозрить, что психотропная лекарственная терапия провоцирует последующее развитие двигательного расстройства. Когнитивные изменения приводят к прогрессирующей подкорковой деменции с нарушением внимания, концентрации, неспособностью здраво рассуждать и решать задачи, что отличается от типичной корковой деменции при болезни Альцгеймера.
Еще одной общей чертой является глазодвигательная дисфункция, чаще всего проявляющаяся невозможностью контролировать движения глаз, в результате пациент часто моргает, дергает головой.
4. Диагностика. Диагноз подтверждается с помощью генетического тестирования. Нормальные аллели гена IT15 имеют менее 30 CAG-повторов, тогда как 40 повторов и более неизменно приводят к клиническому заболеванию. Большее число CAG-повторов приводит к тому, что заболевание начинает проявляться в более раннем возрасте. У пациентов с промежуточным количеством CAG-повторов (27-35) наблюдается больше поведенческих нарушений, таких как апатия и суицидальные мысли, чем у ЗЛ.
Уровни мутантного белка хантингтина, обнаруженные при сверхчувствительном одномолекулярном анализе, связаны с появлением симптомов и снижением когнитивных и двигательных функций.
5. Лечение и прогноз. В настоящее время уход за пациентами с болезнью Хантингтона включает в себя наблюдение многопрофильной командой клинических генетиков, неврологов, психиатров, психологов, социальных работников, эрготерапевтов и физиотерапевтов, логопедов, диетологов и медсестер. Особое значение имеет генетическое консультирование пациентов и членов их семей.
Хорея может быть чрезвычайно чувствительна к ЛП, снижающим центральную активность дофамина, особенно к тетрабеназину (с 12,5 мг 2-3 р/сут, постепенно увеличивая до 100-200 мг/сут) или дейтетрабеназину (с 6 мг/сут, и увеличивая еженедельно на 6 мг/сут до установления контроля над заболеванием или до максСД 48 мг). Пациенты также наблюдаются на предмет появления симптомов депрессии, паркинсонизма и увеличения МТ.
Другие ЛП назначают пациентам с инвалидизирующей хореей, так как они могут усиливать симптомы паркинсонизма, вызывать постуральную нестабильность, депрессию, вялость и другие неблагоприятные эффекты; такими ЛП являются амантадин (300-400 мг/сут) и, возможно, рилузол (200 мг/сут).
Другими потенциально эффективными ЛП, которые блокируют дофаминовые рецепторы, являются галоперидол (от 3 до 30 мг/сут), пимозид (от 0,5 до 10 мг/сут), флуфеназин (от 0,5 до 20 мг/сут) и резерпин (от 0,75 до 5 мг/сут). По некоторым данным, белки RAN могут быть будущими мишенями для терапевтического воздействия.
К сожалению, функциональный статус пациента значительно не улучшается, даже когда хорея контролируется. Психические симптомы (например, тревогу, психоз, депрессию) можно эффективно устранить с помощью тех же методик, которые используются при других психических заболеваниях.
Активно разрабатываются болезнь-модифицирующие стратегии. Например, экспериментальным подходом является интратекальное введение антисмыслового олигонуклеотида для снижения концентрации мутантного белка хантингтина.
Прогрессирование заболевания можно контролировать по клиническим изменениям и последующими изменениями объемов серого вещества на МРТ ГМ как у пациентов в преманифестной, так и на ранних стадиях заболевания. Заболевание постепенно прогрессирует с относительно постоянной скоростью до госпитализации и смерти в течение ~15 лет. Однако прогноз может отличаться и в значительной степени зависит от тяжести заболевания.
б) Другие хореи. Большинство ненейродегенеративных причин хореи (см. табл. 3) можно установить или исключить путем тщательного сбора анамнеза (включая подробный лекарственный анамнез) и целенаправленных исследований, включая при необходимости исследование мазка периферической крови на наличие акантоцитов (которые связаны с нейродегенерацией), иммунологические исследования (включая антикардиолипиновые АТл), оценку эндокринной системы (гипертиреоз, беременность), нейровизуализацию и генетическое тестирование.
Мутации в гене NKX2-1 и гене ADCY5 могут вызывать доброкачественную наследственную хорею. Гетерозиготные гексануклеотидные экспансии в гене C9orf72 или в гене RNF216 могут вызывать расстройство, подобное болезни Хантингтона, и C9orf72 может сосуществовать с геном Хантингтона.
Из 36 случаев аутоиммунной хореи у взрослых, наблюдавшихся в одном учреждении в течение 5 лет, у 50% было выявлено сопутствующее аутоиммунное заболевание, в большинстве случаев — СКВ, а у большинства остальных была выявлена паранеопластическая причина, часто мелкоклеточный рак легкого и аденокарцинома.
Хорея Сиденгама, которая является осложнением ревматической лихорадки, предположительно является результатом иммунологической перекрестной реактивности между возбудителем БГСА и базальными ганглиями. Однако не все пациенты с хореей Сиденгама имеют в анамнезе ревматическую лихорадку. Это расстройство редко встречается в Северной Америке, чаще в развивающихся странах. В основном этим заболеванием страдают дети и подростки, и оно чаще встречается у девочек до полового созревания.
У взрослых с хореей Сиденгама в анамнезе в детском возрасте может развиться хорея во время беременности или в качестве реакции на прием КОК или ЛП эстрогена. У таких пациентов впоследствии, как правило, развиваются психические расстройства и неврологические нарушения исполнительной функции даже в период ремиссии.
ЛП, которые могут вызвать хорею, следует по возможности отменить. Тетрабеназин и дейтетрабеназин, назначаемые при болезни Хантингтона, могут быть эффективны при этих хореях.
в) Баллизм. Баллизм представляет собой тяжелую форму хореи, характеризуется крупноамплитудными, беспорядочными, часто сильными бросковыми движениями в проксимальных отделах конечностей (табл. 4). Чаще всего это следствие острого мозгового инсульта, и обычно оно затрагивает одну сторону тела, чаще руку, отсюда и термин «гемибаллизм». Причиной баллизма может являться поражение области субталамического ядра, таламуса или полосатого тела.
Когда это состояние вызвано инсультом, движения обычно спонтанно становятся менее выраженными в течение нескольких дней или недель, хотя у некоторых пациентов они могут сохраняться неопределенно долгий период времени. Баллизм также может быть побочным эффектом после глубокой стимуляции ГМ или процедур абляции, направленных на субталамическую область.
Для лечения часто используют ЛС, которые антагонизируют эффекты дофамина в ГМ, включая блокаторы дофаминовых рецепторов (нейролептики, такие как галоперидол, от 3 до 30 мг/сут) или истощающие запасы дофамина (например, тетрабеназин 50-200 мг/сут).
У пациентов с рефрактерными, устойчивыми симптомами можно рассмотреть возможность проведения функциональной нейрохирургии (например, паллидотомии, глубокой стимуляции ГМ).
