Существует чрезвычайно много причин мозжечковой атаксии (табл. 7). Многие из них являются наследственными, с полным спектром возможных моделей наследования. Спорадические или ненаследуемые атаксии встречаются часто; во многих случаях можно определить их причину, и лечение может остановить процесс или даже обратить его вспять.
Однако значительная часть атаксий у взрослых прогрессирует, вероятно, вследствие дегенеративных причин, многие из которых пока не определены.
а) Наследственная мозжечковая атаксия. Наследственная мозжечковая атаксия, которая начинается в детском или зрелом возрасте, может иметь очень разную скорость прогрессирования. На доклиническом этапе при тщательном клиническом обследовании могут быть выявлены едва заметные отклонения.
Эти атаксии подразделяются на атаксии с ранним началом, которые обычно наследуются по АуР-типу, и атаксии с более поздним началом, которые, как правило, являются АуД. Небольшое число атаксий являются Х-сцепленными. Поскольку большинство этих атаксий неизлечимо, очень важно распознавать редкие случаи атаксий, причины которых известны и которые вследствие этого могут быть потенциально излечимы или прогрессирование их может быть замедлено.
б) Атаксия Фридрейха:
1. Эпидемиология и патофизиология. Наиболее распространенной прогрессирующей наследственной атаксией у детей является атаксия Фридрейха. Атаксия Фридрейха — это заболевание, связанное с тринуклеотидными повторами, которое поражает центральную и периферическую НС, сердце и многие другие органы. Атаксия Фридрейха — это АуР-расстройство без антиципации.
По оценкам, среди населения частота его носительства составляет 1:100 человек, а распространенность заболевания — примерно 1:50 000.
Нормальное количество повторов GAA на длинном плече хромосомы 9 (9q13-q21) соответствует 10-21 копии, но экспансия повторов у людей с атаксией Фридрейха приводит к появлению 200-900 копий и нарушает экспрессию белка фратаксина. Нестабильная экспансия GAA, которая происходит на интроне, приводит чаще к блоку генов, а не к образованию аномального белка.
Более высокое число копий связано с более тяжелым неврологическим дефицитом. Фратаксин, по-видимому, играет самую важную роль в экспорте железа и работе митохондрий. Поскольку накопление железа в митохондриях влияет на выработку кислородных радикалов, снижение уровня фратаксина может привести к окислительному повреждению митохондрий.
При атаксии Фридрейха обнаруживается атрофия спинного мозга, которая часто выявляется на МРТ, гибель нейронов в ядрах Кларка и в спинальных ганглиях. Дегенерация выявляется в спиноцеребеллярных трактах, пирамидных путях, задних канатиках и периферических нервах с незначительной потерей клеток в стволе мозга и мозжечке. Кардиомиопатия связана с гипертрофией желудочков и хроническим интерстициальным фиброзом миокарда.
2. Клинические проявления и диагностика. Типичная атаксия Фридрейха впервые клинически проявляется в период полового созревания, у пациента развиваются прогрессирующая атаксия, утрата глубоких сухожильных рефлексов нижних конечностей и стопного разгибательного рефлекса (то есть рефлекса Бабинского).
Другие распространенные клинические проявления включают нистагм, дизартрию, потерю болевой чувствительности по типу «чулок и перчаток» и слабость в нижних конечностях. Пациенты часто имеют кифоз, сколиоз и полую стопу. Интерстициальная болезнь миокарда может вызвать типичную ГКМП. В редких случаях заболевание может иметь более позднее начало и менее тяжелое и прогрессирующее течение, иногда с сохранением или даже оживлением рефлексов.
Диагноз ставится путем генетического тестирования на определение экспансии тринуклеотидного повтора, который обычно присутствует по крайней мере на одном аллеле. Точечные мутации иногда находятся в другом аллеле, и их труднее обнаружить. Потенциально излечимые состояния с аналогичными клиническими проявлениями включают дефицит витамина В12, абеталипопротеинемию и селективное нарушение всасывания витамина Е.
3. Лечение и прогноз. Не существует эффективных методов лечения, изменяющих течение заболевания, поэтому лечение состоит из вспомогательных мер. Интенсивная реабилитация в условиях стационара может улучшить функционирование организма. Никотинамид может увеличивать концентрацию фратаксина, но нет данных о том, изменяет ли он клиническое течение заболевания.
Будущие методы лечения могут включать ингибиторы гистондеацетилазы, которые могут увеличить экспрессию гена фратаксина. Расстройство прогрессирует, и пациенты обычно оказываются прикованными к инвалидному креслу к 25-30 годам. Смерть наступает в среднем в 37 лет, и основной причиной смерти является ГКМП.
в) Другие спиноцеребеллярные атаксии. Классификация наследственных спиноцеребеллярных атаксий обычно основывается на результатах специфической молекулярной диагностики. Выявлено не менее 20 АуР и >35 АуД-мозжечковых атаксий.
Клинические особенности, этническое происхождение и семейный анамнез позволяют определить АуР, АуД или Х-сцепленное наследование заболевания и часто сужают поиск генетической мутации. Поскольку молекулярный патогенез многих наследственных атаксий известен, современная численная классификация, которая в значительной степени отражает хронологию идентификации мутаций, вероятно, будет заменена геноспецифическим или патофизиологическим подходом.
Спиноцеребеллярные атаксии 1, 2, 3, 6, 7 и 17-го типа вызваны экспансиями тринуклеотидов в белок-кодирующей области гена или рядом с ней. Эти экспансии приводят к экспансии полиглутамина в белковом продукте, что, вероятно, приводит к токсическому нарушению функции, аналогично патогенезу болезни Хантингтона. Было описано 40 спиноцеребеллярных атаксий, но четкие взаимоотношения генотип-фенотип не были подтверждены для каждого типа.
1. Клинические проявления и диагностика. Преобладающими клиническими признаками спиноцеребеллярных атаксий являются атаксия и дизартрия. Другие мозжечковые признаки включают титубацию или туловищный тремор, дисдиадохокинезию и дисметрию. Усиление атаксии может привести к тому, что пациент оказывается прикован к инвалидному креслу.
Дополнительные клинические проявления включают офтальмоплегию, деменцию, атрофию зрительного нерва, пигментную дегенерацию сетчатки, глухоту, дисфагию и периферическую невропатию. Экстрапирамидные признаки включают маскоподобное лицо, ригидность по типу «зубчатого колеса», дистонию, атетоз и хорею. У некоторых пациентов может наблюдаться леводопа-чувствительный паркинсонизм, особенно при спиноцеребеллярных атаксиях 2-го и 3-го типа.
Дисфункция пирамидной системы включает спастичность конечностей, особенно ног, гиперрефлексию и рефлекс Бабинского. Диагноз основывается на результатах генетического тестирования.
2. Лечение и прогноз. В небольшом РКИ, проведенном среди взрослых с генетически подтвержденной болезнью Мачадо-Жозефа, походка и осанка, а также результаты теста оценки времени прохождения 25 футов (7,6 м) улучшились при приеме варениклина (частичный агонист нейрональных никотиновых ацетилхолиновых рецепторов 24β2 в дозе 1 мг/сут в течение 2 нед, затем 2 мг/сут), но проявления динамической атаксии не уменьшились, за исключением быстрых чередующихся движений. Однако эти результаты были невоспроизводимы, и ЛП часто плохо переносится.
Докозагексаеновая кислота (600 мг/сут) эффективна при спиноцеребеллярной атаксии 38-го типа, при которой изменяется метаболизм ПНЖК. В настоящее время не существует лечения других спиноцеребеллярных атаксий, хотя предварительные данные указывают на то, что физиотерапия может привести к улучшению походки и равновесия. Мозжечково-спинальная стимуляция постоянным током является потенциальным новым вариантом лечения нейродегенеративных атаксий.
Спиноцеребеллярные атаксии прогрессируют, приводя к ухудшению походки, координации рук, речи и движений глаз, но в большинстве форм сохраняется психическая функция. Пневмония является наиболее частой причиной смерти.
