а) Определение и патофизиология. Дистония характеризуется длительными мышечными сокращениями, которые провоцируются произвольными движениями или усиливаются на их фоне и приводят к повторяющимся скручивающим движениям, а иногда и к движениям, напоминающим тремор, и к появлению патологических поз. Дистонию можно классифицировать как первичную, дистонию-плюс, вторичную и наследственную (табл. 5).
В одной из классификаций используются пять характеристик для определения клинических признаков: возраст пациента в дебюте заболевания, распределение пораженных областей тела, хронология вовлечения различных мышечных групп и факт того, является ли дистония изолированной (или только сопровождается тремором; «чистая дистония») или сосуществует с другими двигательными расстройствами (обычно паркинсонизмом и миоклонусом).
Этиология определяется наличием или отсутствием дегенеративного или структурного патологического процесса в НС и способом наследования (АуД, АуР, Х-сцепленный рецессивный, митохондриальный или приобретенный). В распространенной схеме классификации генетических дистоний они обозначаются аббревиатурой «DYT», за которой следует число (например, от 1 до 25); однако ряд недостатков побудил к переоценке этого подхода.
Приобретенными причинами являются наркотики, токсины, инфекции, сосудистые заболевания, неоплазия, травмы и психогенные заболевания.
б) Клинические проявления. К наиболее распространенным формам дистонии относятся опущение век или зажмуривание глаз (блефароспазм), открытие или закрытие рта (оромандибулярная дистония), поворот или наклон шеи в одном или нескольких направлениях (шейная дистония: вращательная кривошея, латероколлис, ретроколлис, антероколлис), гипераддукция и реже чрезмерное размыкание голосовых связок (ларингеальная дистония или спастическая дисфония), патологическая установка руки и/или сокращение мышц при письме или при выполнении других задач (писчий спазм, дистония руки), аномальное положение туловища или таза (аксиальная дистония) или патологическая установка нижней конечности, включая подошвенное сгибание и выворот стопы.
Движения часто бывают медленными и постоянными, реже быстрыми (дистонические спазмы). Более медленные, извивающиеся дистонические движения, особенно в дистальных отделах конечностей, называются атетозом. Дистония часто усугубляется двигательной активностью (дистония действия); уникальной особенностью ряда дистоний является то, что они могут проявляться только при специфических действиях, при этом не возникая при других движениях в той же конечности (дистония, возникающая при выполнении конкретной задачи, включая писчий спазм и спазм музыканта). Дистония, возникающая при выполнении специфических действий (например, игра в гольф, бег), возникает только во время определенного вида деятельности.
У некоторых пациентов дистония остается изолированной, возникающей при выполнении определенных действий в течение многих лет; у других она прогрессирует, вовлекая соседние мышцы («избыточная» дистония) и в конечном итоге может присутствовать в покое, в этом случае может сопровождаться развитием контрактур суставов. Другой часто встречаемой чертой дистонии является преходящее улучшение симптомов при использовании сенсорных трюков (корригирующих жестов), например легкое прикосновение к подбородку для облегчения выраженной цервикальной дистонии или к веку для облегчения инвалидизирующего блефароспазма.
У пациентов с дистонией, независимо от причины, часто также наблюдаются постуральный тремор и тремор действия, фенотипически похожие на эссенциальный тремор. У некоторых пациентов также наблюдаются более неравномерные, резкие, низкочастотные ритмические движения, называемые дистоническим тремором.
Дистонию часто классифицируют в зависимости от локализации вовлеченных в патологический процесс мышц: очаговая дистония характеризуется поражением только одной части тела (например, блефароспазм, цервикальная дистония, писчий спазм); сегментарная — двух или более смежных частей тела; многоочаговая — двух или более несмежных частей тела; генерализованная — поражением туловища и по крайней мере двух других областей (с вовлечением или без вовлечения ног); и односторонняя гемидистония (как правило, обнаруживается при очаговом поражении ГМ, чаще всего с вовлечением скорлупы).
в) Диагностика и прогноз. В диагностических и прогностических целях дистонию также можно классифицировать в зависимости от возраста пациента на момент начала заболевания: детская, подростковая или взрослая дистония. Чем раньше возникает дистония, тем выше вероятность определения причины. И наоборот, изолированная дистония, которая начинается во взрослом возрасте, чаще всего является идиопатическим расстройством; дальнейшие обследования, как правило, безрезультатны и обычно не проводятся.
Независимо от этиологии, дистония с ранним началом обычно прогрессирует до сегментарной или генерализованной формы, тогда как дистония с началом во взрослом возрасте обычно остается очаговой или сегментарной.
1. Специфические дистонии:
1.1 Первичные (идиопатические) или изолированные дистонии. В 90% случаев первичная дистония является «чистой», при которой дистония либо является единственным двигательным симптомом, либо сопровождается только тремором. До настоящего времени каких-либо патологических изменений в ГМ в тех немногих случаях первичной дистонии, которые были изучены, не обнаружено.
В том случае, если симптомы дистонии появляются в детском возрасте, у пациентов часто выявляют генетические причины заболевания, одной из наиболее распространенных мутаций является DYT1, обычно возникающая в результате АуД-наследования делеции GAG в гене торсина А (дистония Оппенгейма). Это расстройство чаще встречается у евреев-ашкенази. Дистония часто начинается в первом десятилетии жизни и может прогрессировать, приводя к выраженной инвалидизации, хотя спектр заболевания, даже в пределах одной семьи, может быть довольно разнообразным, а пенетрантность относительно низкой (40%).
Другие генетические наследуемые дистонии включают формы, связанные с мутациями в гене ТНАР1 при DYT6 и с мутациями в гене TUBB4A при DYT4 или «шепчущей дистонии». Генетическое тестирование является доступным методом исследования, но при DYT1 рекомендуется только в том случае, когда возраст начала заболевания у пациента или другого пострадавшего члена семьи составляет <26 лет.
Среди многих других потенциальных генов и вариантов генов существует редкая точечная мутация КМТ2В, приводящая к развитию генерализованной дистонии.
1.2 Идиопатическая дистония у взрослых. Идиопатическая дистония у взрослых является наиболее распространенным типом дистонии, встречаемой в общей неврологической практике. Дистония обычно начинается с лица, шеи или руки и может оставаться очаговой и не прогрессировать или распространяться только на смежные мышцы спустя много лет. Причина этого расстройства неизвестна, хотя при обследовании нескольких членов семьи можно отметить положительный семейный анамнез.
Генетические формы очаговой или сегментарной дистонии у взрослых включают мутации ANO3 и GNAL при краниоцервикальной дистонии и, возможно, мутации CIZ1 при цервикальной дистонии.
2. Дистония-плюс. Термин «дистония-плюс» относится к небольшому числу расстройств, характеризующихся дистонией с другими неврологическими симптомами, которые являются результатом установленного или предполагаемого генетического дефекта без лежащего в основе прогрессирующего нейродегенеративного процесса. В новой классификации эти состояния включены в группу расстройств с дистонией в сочетании с другими неврологическими особенностями.
ДОФА-зависимая дистония, которая обычно приводит к дистонии, начинающейся в первом десятилетии жизни, и проявляется чаще всего в нижних конечностях, иногда может быть ошибочно принята за наследственную спастическую параплегию или ДЦП. Большинство пациентов с ДОФА-зависимой дистонией имеют мутацию в гене GCH1, которая приводит к снижению выработки дофамина. У -75% пациентов наблюдается заметное ухудшение симптомов в течение дня (суточные колебания симптомов). Физические упражнения часто усугубляют выраженность дистонии. У пациентов часто выявляют брадикинезию той или иной степени выраженности (особенно в ногах) и постуральную нестабильность.
В редких случаях заболевание, развившееся во взрослом возрасте, проявляется изолированным синдромом паркинсонизма. У всех детей с дистонией необходимо рассматривать возможность наличия ДОФА-зависимой дистонии. Симптомы чрезвычайно чувствительны к низким дозам леводопы (обычно всего 50 мг/сут леводопы), и это лечение позволяет пациентам жить нормальной жизнью без типичных осложнений, наблюдаемых при болезни Паркинсона.
Миоклонус-дистония, которая обычно начинается в течение первого десятилетия жизни, сочетает в себе дистонию с многоочаговыми миоклоническими судорогами. Миоклоническая дистония генетически гетерогенна; наиболее распространенной причиной заболевания является мутация в гене саркогликана эпсилон. Дистония у таких пациентов чаще всего затрагивает мышцы шеи или верхних конечностей, протекает в легкой форме и часто не замечается. Клиническая картина заболевания также может включать в себя психические расстройства, например ОКР. Характерной особенностью этого расстройства является выраженный положительный эффект этанола как на миоклонус, так и на дистонию, что иногда приводит к злоупотреблению алкоголем.
2.1 Другие дистонии. Дистония может быть симптомом многих заболеваний. Характер и объем необходимых исследований зависят от таких факторов, как возраст пациента на момент начала заболевания, данные анамнеза и дополнительные неврологические или системные особенности, выявленные при осмотре. Болезнь Вильсона является важным направлением в диагностике дистонии, начинающейся у детей и подростков. Еще одна потенциально излечимая форма дистонии вызвана мутацией в гене SLC30A10, который кодирует переносчик марганца. Фенотип схож с болезнью Вильсона, болезнь проявляется генерализованной дистонией, циррозом и гиперинтенсивностью в базальных ганглиях на Т1-изображениях МРТ.
У некоторых пациентов с дистонией, хореей или их сочетанием (хореоатетозом) симптомы возникают эпизодически (пароксизмальные дискинезии). Продолжительность симптомов может быть краткой, от нескольких секунд до нескольких минут, или сохраняться в течение нескольких часов. Симптомы, вызванные внезапным движением, которые называются кинезиогенными, обычно кратковременны; длительные эпизоды часто вызваны физическими упражнениями, стрессом, утомляемостью, кофеином или алкоголем. Пароксизмальные дискинезии могут быть генетически обусловленными, идиопатическими, проявлением другого расстройства (например, травмы головы, опухоли ГМ или инсульта) или даже психологически обусловленными. Мутация в гене PRRT2 была описана в значительной части наследственных пароксизмальных кинезиогенных дистоний.
г) Лечение. В идеале лечение должно быть направлено на первопричину, например, ДОФА-зависимая дистония лечится леводопой (обычно до 300 мг/сут), болезнь Вильсона - путем хелатирования меди. При мутациях в гене переносчика марганца может помочь хелатирование ЭДТА. К сожалению, воздействие на причину заболевания часто невозможно, поэтому для уменьшения степени инвалидизации необходимо использование различных симптоматических методов лечения, эффективность которых часто бывает недостаточной.
Инъекции ботулинического токсина в настоящее время чаще всего применяются для лечения очаговых и сегментарных дистоний. Этот метод может уменьшить выраженность симптомов у пациентов с краниальной (блефароспазм, оромандибулярная дистония) и цервикальной дистониями. У пациентов с фокальной специфической дистонией конечностей, возникающей при выполнении определенных задач (например, писчий спазм), этот метод часто менее эффективен, потому что слабость инъецированных мышц, которая является наиболее распространенным побочным эффектом этой терапии, может привести к слабости мышц верхних конечностей.
Пациенты молодого возраста могут переносить высокие дозы антихолинергических ЛП, таких как тригексифенидил (6-40 мг/сут, но иногда и до 100 мг/сут), которые в данных дозах часто бывают эффективны. Однако высокие дозы могут ухудшить школьную успеваемость пациента. Миорелаксанты, включая бензодиазепины (диазепам, 5-100 мг/сут) и баклофен (40-120 мг/сут), также могут уменьшать выраженность симптомов дистонии. ЛП, разрушающие дофамин (например, тетрабеназин, 50-200 мг/сут) или блокирующие дофамин (например, галоперидол, 3-30 мг/сут), в ряде случаев могут демонстрировать свою эффективность, чаще при поздней дистонии, чем при других типах. Пароксизмальная кинезиогенная дискинезия обычно хорошо лечится с помощью противосудорожных ЛП.
Пароксизмальные дискинезии, вызванные ФН, связаны с мутациями в гене SLC2A1, который кодирует транспортер глюкозы GLUT1, и могут реагировать на кетогенную диету. Глубокая стимуляция внутреннего сегмента бледного шара, таламуса и субталамического ядра может быть использована при медикаментозно рефрактерной, инвалидизирующей дистонии, особенно у пациентов с идиопатической дистонией (например, DYT1, цервикальная дистония у взрослых). Однако анатомическая мишень стимуляции должна быть выбрана с учетом клинических данных.
РФ. Можно добиться устойчивой ремиссии заболевания с сохранением трудоспособности и социальной активности пациентов и предотвращения рецидива симптомов дистонии только путем регулярных повторных инъекций в спазмированные мышцы миорелаксантов периферического действия с действующим веществом ботулинический токсин типа А или ботулинический токсин типа А гемагглютинин комплекс. Баклофен (интратекальное введение) рекомендован пациентам со вторичной дистонией в комбинации со спастичностью*.
