Контрольные вопросы по генетике рака у пациента в терапии
1. У женщины 33 лет недавно диагностировали рак МЖ. У нее отягощенный семейный анамнез по раку МЖ и яичников, а тестирование ДНК зародышевой линии на BRCA1 и 2 не выявило мутаций. Рак МЖ у данной пациентки:
A. Не связан ни с какими изменениями в ДНК зародышевой линии.
B. Может быть связан с данными изменениями, но необходимо выполнить повторное тестирование на мутации BRCA1 и 2.
C. Вероятно, связан с мутацией BRCA3.
D. Может быть все же связан с мутацией зародышевой линии в другом гене, и надо провести дальнейшее тестирование.
E. Ни одно из вышеперечисленных.
Ответ D. Несмотря на то что мутации генов BRCA1 и 2 — это причина большинства семейных форм рака МЖ и яичников, они — не единственные гены, которые подвержены мутациям и создают повышенный онкологический риск. Следует рассмотреть возможность дальнейшего тестирования с использованием наборов для анализа генов дополнительной репарации ДНК и др.
Однако гена BRCA3 не существует, и в целом вероятность ложноотрицательного результата чрезвычайно мала, и поэтому повторное тестирование рекомендуется нечасто.
2. К вам обратился пациент с метастатическим раком предстательной железы, у которого развилось быстропрогрессирующее, резистентное к кастрации заболевание, чтобы обсудить возможные варианты лечения и участие в клиническом исследовании.
Секвенирование следующего поколения его опухоли показало наличие мутации со сдвигом рамки считывания в гене репарации ошибочного спаривания ДНК MLH1, который известен как патогенный. В данной ситуации:
A. Это мутация зародышевых клеток, поэтому члены семьи пациента должны пройти тестирование и скрининг на рак в случае положительного результата.
B. Выявленная мутация является соматической, поэтому нет поводов для беспокойства.
C. Сложно однозначно сказать, является ли эта мутация соматической или идет от зародышевой клеточной линии, так как не выполнялось секвенирование ДНК зародышевой линии. Следует обратиться к консультанту-генетику по вопросу о тестировании клеток зародышевой линии.
D. Полученный результат представляет собой артефакт, связанный с процедурой выполнения секвенирования следующего поколения, и не рассматривается, так как синдром Линча не включает рак предстательной железы.
E. Присутствует только одна мутация, а следовательно, она не играет роли, так как другой аллель не поврежден.
Ответ С. Секвенирование только клеток опухоли не позволяет четко определить, является ли мутация соматической или происходит из гамет. Необходимо выполнить секвенирование источника ДНК зародышевой линии (из клеток кожи, слюны, лимфоцитов крови и т.д.) для того, чтобы сравнить нормальную ДНК с опухолевой ДНК и определить, является ли данная мутация соматической или гаметной.
Рак предстательной железы может возникать в результате мутаций клеток зародышевой линии (синдром Линча), а также соматических изменений в генах репарации ошибочного спаривания ДНК, а второй «удар» по аллелю обычно происходит в результате утраты аллеля дикого типа, а не в результате новой мутации.
Эпигенетическое отключение гена также может приводить к утрате его функции, при сохранении последовательности ДНК дикого типа другого аллеля.
3. У пациента, описанного в вопросе 2, обнаружена мутация MLH1 зародышевой линии, а исследование его опухоли также показало наличие высокой мутационной нагрузки. Ваши рекомендации:
A. XT доцетакселом.
B. Дальнейшая гормональная терапия.
C. Участие в клинических исследованиях ингибиторов PARP.
D. Дальнейшее тестирование генома.
E. Терапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа.
Ответ Е. Le et al. показали, что опухоли с микросателлитной нестабильностью демонстрируют высокую частоту ответа на терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (терапия АТл против PD1) за счет увеличения количества неоантигенов, что недавно позволило разрешить лечение этим методом опухолей с микросателлитной нестабильностью, независимо от их гистологии.
4. Вы читаете студентам-медикам лекцию о генах-супрессорах опухолей, и один сообразительный студент просит вас дать определение термина «супрессор опухолей». Другой студент утверждает, что это любой ген, участвующий в замедлении или остановке клеточного цикла. Ваш ответ:
A. Да, это правильное определение.
B. С точки зрения генетики — это ген, который в случае его мутации в клетках зародышевой линии предрасполагает к образованию опухоли.
C. Это неверный ответ, так как есть и гены, вызывающие гибель клеток, которые также необходимо включить в определение.
D. Это определение верное, однако данное понятие также включает в себя гены, подавляющие образование метастазов.
E. Ни одно из вышеперечисленных.
Ответ В. Есть много весьма вольных определений термина «супрессор опухоли», однако определение, наиболее строгое с генетической точки зрения, соответствует ответу В.
5. Пациентка, у отца которой есть патогенная мутация гена-супрессора опухолей в клетках зародышевой линии, задает вопрос о риске развития рака у нее. Ваш ответ:
A. Шанс развития рака у пациентки крайне маловероятен, так как гену-супрессору опухоли необходим второй «удар». Если ее мать не имеет мутации в том же гене (что маловероятно), то у пациентки отсутствует повышенный риск развития рака.
B. Весьма вероятно, если у ее матери также имеется мутация, и в этом случае шанс развития рака у пациентки 1 из 4, так как в данном случае заболевание будет наследоваться по аутосомно-рецессивному типу.
C. Риск развития рака у пациентки весьма высокий, так как большинство синдромов семейного (наследственного) рака наследуются по аутосомно-доминантному типу.
D. Повод для беспокойства отсутствует, так как наследование этих заболеваний сцеплено с Х-хромосомой.
Ответ С. Хотя гипотеза «двойного удара» Кнудсона относительно генов-супрессоров опухолей утверждает, что для инициации онкогенеза необходима инактивация обоих аллелей, второй «удар» происходит по соматической клетке.
Однако поскольку в каждой клетке есть мутация зародышевой линии, то риск функциональной инактивации второго аллеля в течение жизни чрезвычайно высок и достигает 100% для некоторых наследственных раковых синдромов, обусловленных генами-супрессорами опухолей.
