Учитывая гетерогенность МДС, а также широкий спектр функционального статуса и сопутствующих заболеваний у пациентов с МДС, лечение должно быть индивидуализированным. В настоящее время отсутствие конкретной хорошо охарактеризованной молекулярной мишени у большинства пациентов с МДС является основным препятствием к применению биологического подхода к терапии. Алгоритмы лечения (рис. 1) главным образом основаны на прогнозе для каждого отдельного пациента (см. далее).
Рисунок 1. Пересмотренная международная прогностическая шкала (Revised International Prognostic Scoring system, IPSS-R) 2012 г. для миелодиспластических синдромов. А. Цитогенетические аномалии. Б. Таблица для определения группы риска по IPSS-R. В. Результаты по группам риска. ОМЛ — острый миелоидный лейкоз.
а) Общий подход к лечению пациента. При выборе наиболее оптимальной терапии пациента с МДС лечащему врачу следует учитывать возраст и функциональный статус пациента, сопутствующие патологии, а также биологию заболевания и его течение.
У некоторых пациентов с МДС имеется цитопения умеренной степени тяжести, протекающая бессимптомно или с минимальной симптоматикой. В этом случае целесообразно обеспечить наблюдение за пациентом без назначения какой-либо терапии. Пациентам с МДС высокого риска (например, средний риск 2 или высокий риск по IPSS либо высокий или очень высокий риск по IPSS-R) обычно показана немедленная терапия, так как у них обычно имеется цитопения тяжелой степени, а ожидаемая продолжительность жизни ≤2 лет.
У пациентов с МДС низкого риска (низкий или средний риск 1 по IPSS, очень низкий или низкий риск по IPSS-R) целесообразно придерживаться более осторожного подхода. Единственным методом излечения МДС является трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, поэтому данный вариант следует учитывать при составлении плана лечения, если пациент достаточно молод и у него отсутствуют другие тяжелые нарушения состояния здоровья.
б) Поддерживающая терапия:
1. Гемопоэтические факторы роста и другие подходы к лечению цитопении. Поскольку большинство пациентов с МДС страдают анемией, им часто назначают эритропоэз-стимулирующие ЛП, эпоэтин и дарбепоэтин альфа, несмотря на то, что они не одобрены FDA для лечения МДС. Эритропоэз-стимулирующие ЛП, как правило, показывают достаточно незначительные, ограниченные по времени преимущества.
Результаты РКИ III фазы по введению дарбоэпоэтина альфа каждые 3 нед на протяжении 24 нед пациентам с анемией и МДС низкого риска свидетельствуют о том, что данное ЛС значительно снижает потребность в переливании крови и увеличивает частоту эритроидного ответа. Пациенты с более низким уровнем эритропоэтина в сыворотке крови (<500 ЕД/л, в частности <100 ЕД/л) на момент начала исследования с большей вероятностью отвечают на эритропоэз-стимулирующие ЛП, нежели пациенты с более высоким уровнем эритропоэтина в сыворотке крови на момент начала исследования.
При наличии у пациентов кольцевых сидеробластов дополнительное назначение низких доз гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в дополнении к эритропоэз-стимулирующим ЛП способно усиливать эритропоэтический ответ. У некоторых пациентов может быть эффективно лечение андрогенами, но следует учитывать риск увеличения предстательной железы (у мужчин) и других осложнений, например гепатотоксичности.
Факторы миелоидного роста, такие как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, могут уменьшить степень тяжести нейтропении, часто наблюдаемой у пациентов с МДС; однако маловероятно, что такой подход (несмотря на то, что он, по всей вероятности, не является лейкозогенным, чего опасались в прошлом) способен снизить риск развития инфекций или обладает другими клиническими преимуществами вследствие частоты дисфункции нейтрофилов в дополнение к нейтропении.
Однозначная роль назначения АБ в профилактических целях не установлена, однако целесообразность их назначения можно рассмотреть у пациентов, которые перенесли рецидивирующие инфекции или относятся к группе особенно высокого риска.
ЛП, стимулирующие тромбопоэз, ромиплостим и элтромбопаг, не одобрены FDA для лечения МДС, а у некоторых пациентов они способны вызывать прогрессирование до ОМЛ. Тем не менее данные ЛС могут быть эффективны в рамках лечения тромбоцитопении тяжелой степени или клинически значимого кровотечения. Пациентам с МДС следует с осторожностью назначать переливание тромбоцитов из-за риска аллоиммунизации, при этом профилактическую гемотрансфузию целесообразно назначать только пациентам с количеством тромбоцитов <10 000/мкл.
Пациентам с кровотечением из слизистых оболочек и рефрактерной тромбоцитопенией может быть полезно лечение антифибринолитическими ЛС, такими как аминокапроновая кислота.
2. Терапия препаратами, хелатирующими железо. Многократные переливания эритроцитов, которые необходимы некоторым пациентам с МДС, могут вызывать перегрузку железом и повреждение тканей, однако частота развития данного осложнения не установлена. Результаты лечения пациентов с более высокими уровнями ферритина в сыворотке крови хуже, нежели у пациентов с более низкими значениями, как при трансплантации, так и без нее. Однако остается неясным, какой уровень ферритина в сыворотке крови является признаком воспаления или более серьезной стадии заболевания, или же причиной неуспеха лечения является непосредственно отложение железа в костном мозге, печени, сердце и ПЖЖ.
Эта неопределенность, наряду с относительно редкими сообщениями о летальных исходах пациентов с МДС по причине перегрузки железом, а также токсичностью и высокой стоимостью доступных хелатирующих железо ЛП, ставит под сомнение целесообразность назначения данным пациентам терапии ЛП, хелатирующими железо (например, деферазироксом, деферипроном или дефероксамином). Тем не менее целесообразно рекомендовать пробную терапию ЛП, хелатирующими железо, пациентам с МДС низкого риска и высокой нагрузкой при переливании крови (например, при переливании >20-40 ЕД эритроцитов), несмотря на отсутствие проспективных данных, позволяющих предположить очевидную пользу данной терапии у этих пациентов.
Ретроспективные данные свидетельствуют о более длительной продолжительности жизни пациентов, получивших терапию ЛП, хелатирующими железо, по сравнению с теми, кто не получал данную терапию, однако в этих исследованиях есть искажения по факторам отбора пациентов, а также до сих пор не подтверждена роль деферазирокса.
в) Болезнь-модифицирующая терапия:
1. Иммуносупрессивная терапия. Как описано ранее, у некоторых пациентов с МДС проявляются патофизиологические признаки, схожие с апластической анемией, включая аутоиммунную атаку гемопоэтических стволовых клеток Т-лимфоцитами. Такие пациенты могут отвечать на терапию, направленную против Т-клеток, включая антитимоцитарный глобулин и ингибиторы кальциневрина. Несмотря на то что существует большая вероятность достижения улучшений у пациентов более молодого возраста с нормальным кариотипом, трисомией по хромосоме 8, пароксизмальными клонами ночной гемоглобинурии или статусом HLA DR15, в настоящее время отсутствуют какие-либо качественные прогностические стратегии отбора пациентов для проведения иммуносупрессивной терапии.
2. «Иммуномодулирующие» лекарственные средства. Ранние сообщения, подтверждающие улучшение показателей анемии у некоторых пациентов с МДС во время терапии талидомидом, стали поводом для начала исследований эффективности леналидомида у пациентов с МДС низкого риска. Результаты первоначального исследования фазы I и крупного исследования фазы II показали достоверно высокие показатели ответа на леналидомид среди пациентов с делецией хромосомы 5q, с другими хромосомными аномалиями или без них: у ~70% пациентов удалось достичь отсутствия необходимости в регулярных переливаниях крови, а у >30% - цитогенетической нормализации со средней продолжительностью >2 лет.
Таким образом, в США леналидомид стал ЛП выбора у пациентов с МДС-5q низкого риска. Леналидомид также использовали в рамках лечения МДС и ОМЛ высокого риска с хромосомными аномалиями 5q, однако в этих условиях он показал меньшую эффективность.
Результаты крупного РКИ двух доз леналидомида по сравнению с плацебо показали отсутствие увеличения частоты прогрессирования до ОМЛ у пациентов с МДС-5q низкого риска, получавших активную терапию, а также то, что при применении дозы 10 мг наблюдалась более высокая частота ответа, нежели при применении дозы 5 мг. У пациентов с МДС низкого риска без патологии хромосомы 5 частота ответа на леналидомид составляет ~25% со средней продолжительностью 8-9 мес. Наиболее важные побочные эффекты леналидомида включают цитопению, тромбоз, диарею и сыпь.
3. Гипометилирующие лекарственные средства. В начале 1980-х годов для лечения пациентов с МДС применяли низкие дозы аналога нуклеозидов цитарабина, который, как первоначально предполагалось, действовал, вызывая дифференцировку незрелых элементов костного мозга, однако этот подход в значительной степени был вытеснен 5-аза-цитидином и децитабином - двумя аналогами азануклеозидов, которые ингибируют фермент ДНК-метилтрансферазу, тем самым изменяя «эпигенетический» статус ДНК метилирования цитозина и меняя экспрессию генов. Не доказано, действительно ли этот эпигенетический механизм действия объясняет клинический ответ на 5-азацитидин или децитабин, но гипометилирующие ЛС стали основой терапии большинства пациентов с МДС высокого риска и пациентов с МДС низкого риска, рефрактерных к другим видам лечения.
Результаты РКИ, проведенного объединенной группой экспертов из США, свидетельствуют о том, что ежедневное п/к-введение 5-азацитидина в дозе 75 мг/м2 в течение 7 дней каждый месяц до прогрессирования заболевания или развития токсичности по сравнению с наблюдением способствовало увеличению времени от прогрессирования до ОМЛ и улучшению качества жизни. Впоследствии было проведено международное многоцентровое исследование, в рамках которого пациентов рандомизировали для получения терапии 5-азацитидином в течение 7 дней или традиционной терапии (то есть на усмотрение лечащего врача: индукционная XT ОМЛ, низкие дозы цитозинарабинозида или только поддерживающая терапия).
Результаты этого исследования показали увеличение средней выживаемости на 9 мес (с 15 до 24 мес) у пациентов, получавших 5-азацитидин, по сравнению с контрольной группой. Благодаря данным результатам 5-азацитидин стал стандартом лечения пациентов с МДС высокого риска. Наиболее частые побочные эффекты ЛП этого класса включают цитопению и симптомы со стороны ЖКТ.
Децитабин также представляет собой еще одно активное ЛС в рамках лечения пациентов с МДС. В РКИ по сравнению децитабина с наблюдением не удалось показать улучшения выживаемости на фоне применения децитабина, вероятно, из-за неоптимальной дозы и схемы его приема, однако на его фоне отмечалась задержка прогрессирования заболевания.
Показатели частичного и полного ответа на эти ЛП низкие. По меньшей мере у 1/2 пациентов, получающих гипометилирующий ЛП, действительно наблюдается снижение степени тяжести хотя бы по одному показателю цитопении, но увеличивается риск развития и нейтропении, и тромбоцитопении. Основная проблема заключается в том, что данные ЛП не позволяют достичь излечения пациента, и при их неэффективности медиана выживаемости ≤6 мес. В настоящей момент ведется разработка множества видов терапии, однако отсутствует стандарт лечения пациентов, степень тяжести заболевания у которых усугубляется после лечения гипометилирующими ЛП.
4. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Поскольку аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток потенциально позволяет достичь излечения пациента, возможность ее проведения следует рассматривать у всех пациентов с МДС высокого риска в возрасте ≤75 лет и без тяжелых сопутствующих заболеваний. Взрослым пациентам младше этого возраста можно назначить трансплантацию стволовых клеток после кондиционирования пониженной интенсивности, а трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток с аблятивным режимом кондиционирования следует рассматривать только у пациентов <55 лет.
Результаты РКИ по сравнению миелоаблятивного кондиционирования и кондиционирования пониженной интенсивности у пациентов с ОМЛ и МДС <65 лет, с низким индексом коморбидности и <5% бластов в костном мозге до трансплантации свидетельствуют о более высокой (но статистически незначимой) общей выживаемости пациентов, которых рандомизировали в группу миелоаблятивного кондиционирования, через 18 мес после рандомизации, а также статистически значимое увеличение безрецидивной выживаемости, но более высокие показатели смертности, связанной с проведением миелоаблятивного кондиционирования. Результаты исследований, в которых рассматриваются оба типа трансплантации стволовых клеток, свидетельствуют о том, что пациентов с МДС высокого риска следует немедленно направлять на трансплантацию стволовых клеток при наличии такой возможности.
Оптимальный режим кондиционирования в настоящее время не установлен.
После трансплантации стволовых клеток у пациентов часто наблюдаются рецидивы. Неясно, есть ли польза от назначения подготовительной терапии 5-азацитидином или децитабином перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток с целью уменьшения опухолевой массы. Поскольку большинство пациентов с МДС являются пожилыми людьми и у них редко есть младший брат или сестра, которые были бы подходящими донорами стволовых клеток, 5-азацитидин или децитабин могут быть эффективны в рамках стабилизации состояния пациента перед трансплантацией, пока продолжается поиск неродственного совместимого дрнора.
Хотя долгосрочные результаты у пациентов, получивших трансплантацию стволовых клеток, сильно различаются в зависимости от заболевания и особенностей донора, ~40% пациентов с МДС могут рассчитывать на длительную выживаемость без признаков заболевания после трансплантации стволовых клеток и риск летального исхода, связанного с терапией, на уровне 15-20%.
г) Обзор рекомендаций по лечению. Целью терапии пациентов с МДС высокого риска, если это представляется возможным, должна быть срочная трансплантация либо трансплантация сразу же после курса гипометилирующих ЛП, проводимого для уменьшения числа бластных клеток в костном мозге. Если трансплантация не является целью терапии, обычно показано назначение гипометилирующих ЛП в течение продолжительного времени. ЛП выбора у пациентов с МДС низкого риска и патологией хромосомы 5 является иммуномодулирующий ЛП леналидомид.
Для других пациентов с МДС низкого риска следует оценить необходимость назначения только поддерживающей терапии, гемопоэтических факторов роста, иммуносупрессивной терапии, иммуномодулирующей терапии или гипометилирующих ЛП, в зависимости от клинической ситуации.
д) Профилактика. В настоящее время не установлен однозначный метод профилактики развития МДС, за исключением предотвращения известных факторов риска, таких как облучение или прием алкилирующих ЛС. Тем не менее в настоящее время можно распознать клональный гемопоэз, возникший после лечения рака или de novo, на ранней стадии, когда он поддается лечению.
е) Прогноз. Поскольку естественное течение МДС у различных пациентов сильно варьирует, было разработано несколько прогностических систем, чтобы помочь клиницистам дифференцировать пациентов с высоким риском прогрессирования до ОМЛ и смерти от цитопении в течение нескольких месяцев от тех пациентов, у которых заболевание, по всей вероятности, будет прогрессировать более медленно и протекать стабильно в течение нескольких лет. Классической среди этих систем является Международная прогностическая шкала (International Prognosis Scoring System, IPSS) 1997 г., согласно которой риск пациентов рассчитывается путем подсчета количества цитопений, определения хромосомного профиля и доли бластных клеток в костном мозге.
В 2012 г. была опубликована пересмотренная версия IPSS (IPSS-R), в которую включили более широкий спектр цитогенетических аномалий, а также более серьезно оценили аномальные цитогенетические показатели, нежели в исходной IPSS. В IPSS-R (рис. 2) выделяют пять подгрупп МДС с различным риском смерти и прогрессирования до ОМЛ.
Рисунок 2. Предлагаемый алгоритм лечения миелодиспластического синдрома. На всех этапах следует оценивать необходимость включения пациента в клинические исследования. МДС — миелодиспластический синдром; Алло-ТГСК — трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток; Del5q — делеция хромосомы 5q, включая сегмент q31; ЭПО — эритропоэтин; ЭСП — эритропоэз-стимулирующие ЛП; Г-КСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; ГМП — гипометилирующий ЛП; IPSS-R — пересмотренная международная прогностическая шкала (Revised International Prognostic Scoring system, IPSS-R) 2012 г.; ИСТ — иммуносупрессивная терапия (например, антитимоцитарный глобулин или ингибитор кальциневрина); ПСТП — ЛП, стимулирующие тромбопоэз (например, ромиплостим, элтромбопаг)
Коморбидные состояния также влияют на прогноз пациента независимо от МДС. Некоторые молекулярные аномалии, в том числе мутации в EZH2, ТР53 или RUNX1, связаны с более плохим прогнозом, нежели можно было бы предсказать с помощью оценки по IPSS или IPSS-R, и в настоящее время продолжаются попытки включить молекулярные данные в прогностические модели. Кроме того, наличие любой мутации как сигнального пути ТР53, так и RAS является предиктором неэффективности трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
