а) Клинические проявления. Дебют висцерального лейшманиоза, который часто диагностируют как калаазар, если заболевание вызвано L. donovani, наступает спустя недели и даже месяцы после первичной инфекции. Клинические симптомы и признаки — лихорадка, спленомегалия и гепатомегалия — при висцеральном лейшманиозе не отличаются от симптомов гиперреактивной малярийной спленомегалии или других инфекционных или гематологических заболеваний.
Анемия от легкой до тяжелой степени, лейкопения от легкой до тяжелой степени, тромбоцитопения, системное воспаление и поликлональная гипергаммаглобулинемия по отдельности или в сочетании могут предполагать заболевание, но не считаются основанием для диагноза. Поэтому перед выбором метода лечения необходимы паразитологические исследования.
б) Диагностика:
1. Паразитология. Первый этап в диагностике — микроскопическая визуализация амастигот в биоптатах ЛУ, костного мозга, печени, селезенки или других органов. Так как аспирация образца селезенки вызывает опасные для жизни осложнения у 0,1% пациентов, ее необходимо выполнять только в специализированных центрах и только тогда, когда недоступны другие методы, сопряженные с меньшим риском.
Но этот метод до сих пор используется в полевых условиях из-за высокой стоимости, ограничений, связанных с логистикой, а также низкой чувствительности аспирации костного мозга. Количественная ПЦР обладает большей чувствительностью, чем микроскопическое исследование, и стала исследованием первой линии в ряде лечебно-диагностических и исследовательских центров.
2. Серологические исследования. Основные серологические тесты — непрямой метод РИФ, ферментный иммуносорбентный анализ (ELISA) или вестерн-блот — характеризуются высокой эффективностью, но требуют оборудования, которое трудно адаптировать к полевым условиям. РПГА и иммунохроматография (индикаторная полоска) с использованием АГн rK39 характеризуются высокой диагностической точностью и могут использоваться в лечебных центрах на периферии.
Какой бы серологический тест ни использовался, специфические АТл обнаруживаются еще на протяжении нескольких лет после выздоровления или бессимптомной инфекции.
3. Тесты для определения антигенов. Реакция латексной агглютинации, которая выявляет термоустойчивые высокомолекулярные углеводные АГн в моче пациентов с висцеральным лейшманиозом, продемонстрировала хорошую специфичность, но низкую или умеренную чувствительность в Восточной Африке и Индостане. Дальнейшая разработка тестов для определения АГн приведет к появлению новых продуктов.
1. Коинфекция висцеральный лейшманиоз — вирус иммунодефицита человека. Клинические проявления у пациентов с висцеральным лейшманиозом, инфицированных ВИЧ без тяжелой иммуносупрессии, и иммунокомпетентных пациентов в целом схожи, у пациентов с низким уровнем числа Т-клеток CD4+ (<200/мкл) возможно появление атипичных клинических симптомов. Последним врачи могут назначать исследования на висцеральный лейшманиоз даже при отсутствии классической симптоматики (например, спленомегалии).
У значительной доли пациентов с ВИЧ и сопутствующим лейшманиозом может быть оппортунистическая инфекция, осложняющая клинический диагноз. Паразитарная нагрузка в таком случае выше, и паразиты могут обнаруживаться не только в тканях селезенки, печени, костном мозге или ЛУ (например, в легких или кишечнике), особенно у пациентов с тяжелой иммуносупрессией.
Чувствительность микроскопического исследования, посева или ПЦР крови (цельной крови или лейкоцитарной пленки) либо аспирата костного мозга у ВИЧ-позитивных больных с висцеральным лейшманиозом выше, чем у иммунокомпетентных пациентов.
Ограниченные данные показали высокую чувствительность реакции латексной агглютинации в моче пациентов с сочетанием лейшманиоза и ВИЧ. Чувствительность серологических тестов у коин-фицированных пациентов снижена, хотя результаты исследования были неоднозначны и зависели от нескольких факторов, например формата исследования, эндемичного района и степени иммуносупрессии. РПГА показала высокую эффективность в Эфиопии. Чувствительность можно повысить, последовательно используя комбинацию различных серологических тестов.
2. Постклаазарный кожный лейшманиоз. После успешного лечения висцерального лейшманиоза, вызванного L. donovani, у части пациентов заболевание прогрессировало в диссеминированную кожную форму. Эта форма зарегистрирована у 20% пациентов в Судане и 0,5% пациентов в Индии и Бангладеш, хотя последние исследования показали увеличение доли случаев посткалаазарного кожного лейшманиоза в этих странах.
У небольшого процента пациентов с посткалаазарным кожным лейшманиозом развивался увеит с неблагоприятным прогнозом для зрения. Исследования в Индии показали, что в мазках, взятых из узелковых поражений, легче выявить амастиготы, чем в мазках, взятых из папулезных или макулярных очагов при посткалаазарном кожном лейшманиозе.
РПГА, ELISA и иммунохроматография rK39, имеют ограниченное значение, поскольку положительные результаты могут быть обусловлены постоянными АТл, появившимися после последнего эпизода висцерального лейшманиоза. Но серологические исследования информативны, анамнез не подтверждает наличие висцерального лейшманиоза.
г) Лечение:
1. Общие принципы. Консервативное лечение пациентов с висцеральным лейшманиозом включает восстановление питания, АБ широкого спектра действия при подозрении на бактериальную суперинфекцию, трансфузии в случае тяжелой анемии и адекватную гидратацию, особенно если в качестве специфической антилейшманийной терапии используется амфотерицин В.
Клинический ответ на антилейшманийные ЛП зависит от клинической формы и вида или даже подвида (зимодема) инфицирующего микроорганизма. Многие антилейшманийные ЛП дорогостоящие или токсичные, либо их применение в полевых условиях связано с трудностями. Единого варианта лечения для большей части клинических форм или видов не утверждено.
Методы лечения и последующего контроля висцерального лейшманиоза в неэндемичных и некоторых эндемичных странах стали относительно простыми благодаря внедрению мощного и хорошо переносимого амфотерицина В [липосомального]. Лечение висцерального лейшманиоза в Восточной Африке, где этот ЛП недоступен, остается сложным. Назначение лечения при рецидивах висцерального лейшманиоза у пациентов с ослабленным иммунитетом (также при кожном лейшманиозе либо лейшманиозе слизистых оболочек) часто требует консультации специалиста.
2. Висцеральный лейшманиоз у иммунокомпетентных пациентов:
2.1 Монотерапия. Амфотерицин В [липосомальный] эффективен в Индии при одном курсе лечения в дозе 10 мг/кг; эта схема рекомендована национальной программой по борьбе с лейшманиозом. В Восточной Африке дозы амфотерицина В [липосомального), необходимые для излечения висцерального лейшманиоза (30-50 мг/кг в совокупности), значительно выше, чем дозы, используемые в Индии, а неэффективность ЛП даже при таких высоких дозах отмечается у 20% пациентов.
ЛП эффективен и для лечения посткалаазарного кожного лейшманиоза. С применением амфотерицина В [липосомального] связаны меньшая частота лихорадки и озноба при введении ЛП, меньшая почечная токсичность, а также снижение числа инфузий и длительности пребывания в стационаре по сравнению с обычным амфотерицином В дезоксихолатом. Хорошая переносимость амфотерицина В [липосомального] почками особенно благоприятна для пациентов с почечной недостаточностью или почечным трансплантатом, а также для пациентов с повышенным уровнем креатинина сыворотки при лечении амфотерицином В дезоксихолатом.
Амфотерицин В [липосомальный] - антилейшманийный ЛП с наилучшим соотношением риска и пользы. Сегодня относится к ЛП первой линии в большинстве неэндемичных стран у детей и взрослых. Высокая стоимость амфотерицина В [липосомального] ограничила его применение в эндемичных странах, а более широкое внедрение осуществляется благодаря пожертвованиям.
В Индии у 100% пациентов с висцеральным лейшманиозом в группе липосомальной терапии и у 98% пациентов в группе стандартной терапии на 30-й день наблюдался выраженный ответ на лечение. Эффективность лечения через 6 мес была сходной: 95,7% при липосомальной терапии и 96,3% при стандартном лечении. Амфотерицин В (суммарная доза 7-15 мг/кг) приводил к выздоровлению >98% пациентов в Индии, притом что лечение висцерального лейшманиоза, вызванного L. infantum/chagasi, требует как минимум 14 мг/кг (суммарная доза - 21 мг/кг при приеме >10 сут).
Пентамидин эффективен в лечении висцерального лейшманиоза только при использовании высоких доз (>7 инъекций по 4 мг/кг). Этот ЛП токсичен и больше не используется для стартовой терапии висцерального лейшманиоза. Более низкие дозы (меньше, чем при инъекциях 4 мг/кг) вызывают меньше побочных эффектов и до сих пор используются для вторичной профилактики висцерального лейшманиоза у ВИЧ-инфицированных пациентов (1-2 инъекции/мес).
Во многих регионах в качестве ЛП первого выбора до сих пор используются пятивалентные ЛП сурьмы (стибоглюконата натрия, меглумин антимонат). В Индостане (главным образом в северном Бихаре) L. donovani проявляет устойчивость к этим ЛП. Их эффективность за последние 40 лет снизилась с 90 до <40%. В других очагах висцерального лейшманиоза уровни неэффективности стартового лечения не превышают 10% при условии соблюдения дозы (20 мг/кг в сутки пятивалентного ЛП сурьмы в течение 28 сут).
В эндемичной стране смертность пациентов, получавших лечение, может превышать 10% при токсичности прямо пропорциональной возрасту. Пятивалентные ЛП сурьмы противопоказаны пациентам с заболеваниями сердца, почек, печени, а также лицам пожилого возраста и беременным женщинам. Воспроизведенные ЛП демонстрировали активность и устойчивость, аналогичные стибоглюконату натрия.
Милтефозин - алкилфосфохолин. При висцеральном лейшманиозе в Индии эффективна форма для приема внутрь 2,5 мг/кг в сутки 28 сут. У эфиопских пациентов с висцеральным лейшманиозом (28% ВИЧ-инфицированных) смертность при применении стибоглюконата натрия (воспроизведенный ЛП) была значительно выше, чем при применении милтефозина (9,7 против 2,1%), несмотря на более низкую эффективность милтефозина в отношении паразитов (92,1 против 99,3%). Милтефозин противопоказан беременным и женщинам, способным забеременеть. Из-за стойкой концентрации ЛП в крови необходимо соблюдать меры контрацепции на протяжении 3 мес после лечения.
С 2012 г. при лечении висцерального лейшманиоза отмечено значительное снижение показателя неэффективности при пероральном приеме милтефозина в Индии и Непале по сравнению с прошлым десятилетием.
Паромомицин (аминозидин сульфат) (15 мг/кг в форме сульфата, эквивалентного 11 мг основания, на кг МТ в/м в течение 21 сут) показал высокую эффективность в Индии, где был зарегистрирован в 2006 г. В Восточной Африке его эффективность значительно ниже. Как и в ситуации с милтефозином, действие ЛП может быть дольше при его сочетании с другими средствами по сравнению с монотерапией.
2.2 Сочетание и одновременное введение нескольких препаратов. Для ограничения устойчивости к пятивалентным ЛП сурьмы и предотвращения появления устойчивости к паромомицину или милтефозину проводятся исследования более коротких курсов комбинированной терапии. Поскольку только милтефозин может назначаться перорально, этот подход частично основан на ЛП, назначаемых парентерально.
Сочетание сурьмы и паромомицина разрешено к применению в связи с тем, что в Восточной Африке регистрировали высокие показатели излечения, но при этом требуется много инъекций.
Показатели излечения при использовании сочетаний амфотерицина В с пероральным милтефозином (последовательно) и в/м паромомицина с милтефозином могут достигать 98% при 7-10-дневных курсах лечения. Применение однократной инфузии амфотерицина В [липосомального] после перорального приема милтефозина показало высокую эффективность в Индии, но для подтверждения этого необходимы исследования и в Индии, и в других регионах.
д) Висцеральный лейшманиоз у пациентов с иммунодефицитом:
- Коинфекция Leishmania infantum - вирус иммунодефицита человека. Как и при других оппортунистических инфекциях, при ВИЧ лечение можно разделить на первичный курс и вторичную профилактику. Эффективность меглумина антимоната и амфотерицина В на стадии первичного лечения примерно одинакова. При этом тяжелые побочные эффекты, вызываемые производными сурьмы, встречаются чаще. Дозы амфотерицина В [липосомального], вводимые пациентам с иммунодефицитом, выше (суммарная доза - 40 мг/кг), чем дозы, вводимые иммунокомпетентным пациентам.
Когда невозможно уменьшить иммуносупрессию, связанную с лечением, или невозможно проведение высокоактивной антиретровирусной терапии, предлагается вторичная профилактика. Липидный комплекс амфотерицина В снижает частоту рецидивов. Используется дискретное (прерывистое) введение амфотерицина В [липосомального], но прогрессивное снижение его эффективности приводит к полному отсутствию ответа.
Милтефозин - другой вариант, особенно когда паразитическая нагрузка подтверждена количественной ПЦР с утвержденными параметрами (низкая остаточная нагрузка связана с более низким риском развития устойчивости). Еще один потенциально интересный вариант - введение пентамидина 1-2 р/мес, так как при этом концентрация ЛП после однократного введения сохраняется в течение недель или даже месяцев. При этом необходимо тщательно следить за переносимостью ЛП ПЖЖ.
- Коинфекция Leishmania donovani - вирус иммунодефицита человека. Пациентам должна помогать эффективная АРВТ. Отчасти на лечение данной коинфекции можно перенести опыт терапии коинфекции L. infantum-ВИЧ. В этом контексте возрастает потенциальный риск появления устойчивости к антилейшманийным ЛП: L. donovani (но не L. infantum) может передаваться с песчаными мухами (москитами Phlebotomus) от человека к человеку.
Амфотерицин В [липосомальный] в дозировке 30 мг/кг + милтефозин в Восточной Африке продемонстрировали высокие показатели излечения после первичного лечения по сравнению с монотерапией амфотерицином В [липосомальным] (40 мг/кг). Определение оптимальной стратегии для достижения устойчивого выздоровления без рецидивов и предотвращение лекарственной устойчивости потребуют дальнейшего изучения, включая определение доступной, эффективной схемы лечения для вторичной профилактики.
