Лейшманиоз вызывается жгутиковыми простейшими паразитами рода Leishmania, которые циркулируют между млекопитающими-хозяевами и самками москитов рода Phlebotomus. Паразит существует как внеклеточная жгутиковая форма, промастигота, в кишечнике москитов, и как внутриклеточная форма, амастигота, которая выживает и размножается в фаголизосомальном компартменте (фаголизосомах) макрофагов млекопитающих-хозяев.
У человека заболевание протекает с поражением кожи и слизистых оболочек либо внутренних органов и варьирует по степени тяжести от единичного самоизлечивающегося локального поражения кожи до генерализованного множественного поражения и от единичного узелка до потенциально фатального заболевания внутренних органов, поражающего селезенку, печень и костный мозг. Этот комплекс заболеваний обусловлен 20 видами Leishmania, которые широко распространены в Европе, Азии, Африке, Южной и Центральной Америке, с ограниченными очагами в Юго-Восточной Азии.
По некоторым данным, ежегодно регистрируется 1,5-2 млн новых случаев заболевания и до 70 000 смертей. Возможно, эти данные несколько занижены, поскольку о случаях лейшманиоза не сообщается в 101 стране, на территориях которых он встречается. Многие инфекции, обусловленные представителями рода Leishmania, протекают бессимптомно, часто диагностируются в течение нескольких месяцев после появления симптомов.
Клинические аспекты рассматриваются в отдельных разделах, посвященных висцеральному лейшманиозу и кожному и слизистому лейшманиозу.
а) Этиология. Характеристика основных видов рода Leishmania представлена в табл. 1.
б) Эпидемиология. Инфекция развивается у млекопитающего-хозяина после укуса самки москита, принадлежащей либо к Phlebotomus spp. в Европе, Азии и Африке, либо к Lutzomyia spp. в Америке. Различные виды москитов могут быть переносчиками различных видов Leishmania. Большинство видов лейшманий, которые вызывают лейшманиоз слизистых оболочек, имеют зоонозный (передаются от других млекопитающих) цикл передачи, за исключением Leishmania tropica с антропонозным циклом передачи (передается между людьми).
Висцеральный лейшманиоз — антропонозное (в случае с Leishmania donovani) или зоонозное заболевание (в случае с Leishmania infantum). Преобладающие млекопитающие-хозяева (резервуары) связаны с разными видами Leishmania в различных экосистемах (рис. ниже).
Жизненные циклы основных видов Leishmania при зоонозных и антропонозных лейшманиозах. Из-за того что один и тот же вид паразита может вызывать различные формы болезни и сходные формы болезни могут вызываться разными видами паразитов, лейшманиоз часто относят к «комплексу заболеваний»
Висцеральный лейшманиоз обусловлен L. donovani либо L. infantum (который идентичен Leishmania chagasi в Южной Америке). Эти виды имеют различное географическое распространение, с наиболее высоким уровнем заболеваемости в беднейших общинах в 7 странах (Бангладеш, Непал, Индия, Судан, Южный Судан, Эфиопия и Бразилия). При отсутствии лечения они потенциально смертельны. По оценкам, 1 из 5 или 1 из 50 случаев инфекций — симптоматические, в зависимости от видов паразитов и иммунитета хозяина.
С 2005 г. действует региональная программа ликвидации висцерального лейшманиоза. В течение этого времени ежегодная заболеваемость на Индийском субконтиненте снизилась на >90%. Но экономическое бремя инфекции остается огромным.
Кожный лейшманиоз, который самостоятельно излечивается у 20-90% пациентов в течение 3-18 мес (в зависимости от вида инфекции и географической локализации), широко распространен. Но его распространенность сложно оценить, так как данные зачастую занижены. Распространенность связана с возрастом, возможностью приобретения иммунитета и факторами риска, включая наличие домашних животных, грызунов и других млекопитающих-хозяев.
Определены условия окружающей среды для москитов, включая затененные и влажные места обитания в расщелинах и норах млекопитающих. Урбанизация, вырубка лесов и миграция привели к изменению моделей заболевания, с появлением передачи в перидоместических циклах (среди домашних животных). Сообщается о других формах передачи инфекции: передача при трансплантации органов, в/в-употреблении наркотических веществ или при лабораторном воздействии.
в) Патофизиология. После инокуляции москитами инфекционных метаци-клических промастигот инфекция локализуется в коже. Эти инфекционные формы имеют гликопротеиновую оболочку (липофосфогликан), которая позволяет проявлять устойчивость к системе комплемента, прикрепляться к клеткам-хозяевам и внедряться в них. Пептиды в слюне москитов (например, максадилан) вызывают расширение сосудов и эритему и способствуют развитию инфекции в дерме. Ранние реакции на инфекцию включают нейтрофильную инфильтрацию и инвазию резидентных макрофагов.
Прогресс заболевания зависит от вида паразита и от реакций организма-хозяина. Как для висцерального лейшманиоза, так и для лейшманиоза слизистых оболочек прогрессирование заболевания зависит от поддержания специфического для паразитарного заболевания иммуносупрессивного состояния. В период развития заболевания макрофаги находятся в деактивированном состоянии, но активируются спонтанно либо после лечения.
В дальнейшем они могут убить паразитов, чувствительных к оксиду нитрата и радикалам кислорода в фаголизосомном компартменте. Исход заболевания, наступающий после активации макрофагов, усиливается за счет иммунного ответа Т-хелперов 1-го типа (Th1), отвечающих за взаимодействие между АГн-презентирующими клетками (к примеру, дендритными клетками) с CD4+ и CD8+ Т-клетками и последующую секрецию провоспалительных цитокинов (к примеру, IL-1, γ-интерферон, ФНО-α).
Однако в таких клинических формах, как активная форма висцерального лейшманиоза или диффузная форма слизистого лейшманиоза, доминирует иммунный ответ по типу Th2, в результате чего после продукции таких цитокинов, как IL-4, IL-10, IL-13 и трансформирующий фактор роста бета, наступает угнетение активности макрофагов. Этот профиль подтвержден в экспериментальных моделях, преимущественно на инбредных мышах.
Клинические исследования подтверждают представление, что при наличии типичной полярной инфекции у человека наблюдаются аналогичные профили. В некоторых клинических формах иммунологические паттерны более сложные: они обусловлены анти-паразитарным иммунитетом, играющим патогенную роль и приводящим к повреждениям тканей.
У пациентов с висцеральным лейшманиозом отсутствие специфического Т-клеточного иммунного ответа на лейшманиозный АГн связано с нелеченым прогрессированием инфекции. Это связано с повышенными уровнями IL-10 и сниженной продукцией γ-интерферона.
Генетически обусловленную восприимчивость к L. donovani в Судане связывают с семейством транспортеров растворенных веществ (ранее называемых NRAMP1), которые контролируют активацию макрофагов, и с полиморфизмом гена IL-4. При локализованном простом появившимися после последнего эпизода висцерального лейшманиоза. Но серологические исследования информативны, анамнез не подтверждает наличие висцерального лейшманиоза.
г) Профилактика. Вакцин и профилактических схем лечения для лейшманиоза у человека не разработано. Лейшманизация, или инокуляция людям живых вирулентных паразитов для возникновения небольшого ограниченного очага и обеспечения иммунной защиты, использовалась при кожном лейшманиозе (например, в Иране), но не рекомендуется ВОЗ.
Москиты (песчаные мухи) чувствительны почти ко всем инсектицидам, поэтому предпринимались попытки распыления инсектицидов остаточного действия внутри помещений. Проводились также исследования надкроватных сеток и ошейников для собак, пропитанных инсектицидами для предотвращения передачи зоонозного кожного лейшманиоза.
Из-за высокой частоты передачи по вертикали и половым путем у собак программы по борьбе с лейшманиозом в очагах распространения L. infantum могут оказаться неэффективными, а в Индостане таким программам угрожает длительное бессимптомное носительство L. donovani людьми.
д) Прогноз. Большая часть нелеченых пациентов с подтвержденным висцеральным лейшманиозом в итоге умирает. У пациентов с висцеральным лейшманиозом, получавших лечение амфотерицином В [липосомальным] в ранние сроки, отличный прогноз с уровнем смертности 2%. Смертность увеличивается при кровотечении (из ЖКТ или легких) или присоединении вторичной бактериальной инфекции на фоне длительного развития заболевания при отсутствии лечения или неэффективности ЛП первой линии.
Рецидив после лечения наблюдается у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ на фоне исходного низкого или стойкого низкого числа CD4+. У пациентов со сниженным иммунитетом висцеральный лейшманиоз — одна из причин смертельного исхода. У части пациентов, инфицированных L. donovani, развивается посткалаазарный кожный лейшманиоз спустя недели и годы после первого эпизода, что изредка приводит к тяжелым поражениям глаз.
Кожный лейшманиоз, вызванный L. braziliensis, может метастазировать в нос и другие слизистые оболочки с различной частотой, наблюдающейся в разных регионах. Кожный лейшманиоз, вызванный L. tropica, часто рецидивирует (рецидивирующий кожный лейшманиоз). У небольшой части пациентов, инфицированных L. amazonensis и L. aethiopica, развивается диффузный кожный лейшманиоз. Даже на фоне лечения многие очаги оставляют после себя деформирующие, гипопигментированные, гиперпигментированные гипотрофичные рубцы и стигмы.
