а) Клинические проявления. Симптомы и признаки кожного лейшманиоза существенно различаются (рис. 1) — от чисто узелковых поражений до развития язв с сухими струпьями и шелушащимися бляшками. Можно выделить несколько относительно постоянных признаков.
Рисунок 1. Клинические признаки кожного лейшманиоза. А. Типичные формы кожного лейшманиоза. А1 — папулезно-узелковый. А2 — чешуйчатый. А3 — с образованием струпьев. А4 — язвенный. А5 — очаги с суперинфекцией. В. Атипичные формы кожного лейшманиоза и лейшманиоз слизистой оболочки. В1 — множественные папулы на лице (L. infantum, Балеарские острова). В2 — лимфатический споротрихоз (L. braziliensis, Бразилия). В3 — множественные очаги с многочисленными периферическими папулами (L major, Тунис). В4 — первичное распространение на слизистую носа (передняя перегородка, L. braziliensis, Боливия). В5 — инфильтрация и изъязвление миндалин (L infantum, Франция). С. Клинические проявления, не относящиеся к кожному лейшманиозу. С1 — множественные папулы (поздний вторичный сифилис). С2 — лимфатический споротрихоз. С3 — единичная язва, покрытая струпом (Mycobacterium ulcerans). С4 — острая язва, вызванная Staphylococcus aureus. С5 — изъязвленная узловая кератоакантома
Первое — практически постоянный твердый инфильтрат (исключение — первичная макула при посткалаазарном кожном лейшманиозе). Второе — подострое развитие поражения. Оно достигает максимального размера менее чем за неделю. Третье — очаг или очаги имеют четкие контуры, кроме случаев с множественными сопутствующими папулопустулами у пациента.
Колонизация изъязвления бактериями при кожном лейшманиозе придает ему вид гнойного очага, а наличие суперинфекции у пациента обусловливает эритематозное кольцо, четко возвышающееся над инфильтрированным краем, вызывая в ранее холодном и безболезненном поражении ощущение жара и боли.
Очаги кожного лейшманиоза и лейшманиоза слизистых оболочек могут напоминать поражения при некоторых дерматологических заболеваниях, например при стафилококковой или стрептококковой инфекции, раке, саркоидозе и тропической язве (рис. 1). Лечение стоит дорого и обладает потенциальной токсичностью — необходимо диагностическое подтверждение.
б) Диагностика:
1. Паразитология. Соскоб, аспирация тонкой иглой или биопсия пораженных тканей дают получение образцов, в которых можно обнаружить амастиготы (рис. 2). Соскоб берут и из центра, и с краев очага с помощью изогнутого лезвия скальпеля. Местная анестезия значительно уменьшает дискомфорт, испытываемый пациентом, и повышает чувствительность.
Рисунок 2. Амастиготы Leishmania major в соскобах кожи в области язвы
Чтобы получить соскоб без крови, следует использовать местный анестетик, содержащий адреналин (противопоказан при поражениях конечностей), либо зажать пораженный участок между большим и указательным пальцами до его побледнения, что даст оптимальные результаты при микроскопическом исследовании. Фрагмент кожи размером 2-4 мм, полученный с помощью биопсии, дает богатый материал, который помогает в поиске паразитов в соскобе и постановке альтернативного диагноза при посеве (например, микобактерии, грибы), а также пригоден для гистологического исследования.
Для посева образца биоптата необходима его гомогенизация в солевом растворе или питательной среде в условиях стерильности.
Материал, полученный одним из этих методов, можно использовать для микроскопического исследования, посева и ПЦР. Наиболее распространенный метод — микроскопическое исследование материала, окрашенного по Гимзе. Посев паразита на специфической среде (фетальная телячья сыворотка с добавлением среды Шнайдера или NNN-среды) позволяет идентифицировать, охарактеризовать и хранить изолят.
Определение нуклеиновых кислот паразитов с помощью молекулярной диагностики (ПЦР) повышает чувствительность и позволяет идентифицировать виды Leishmania. Это особенно удобно в регионах (например, в Новом Свете), где одновременно существуют несколько видов Leishmania, дающих разные клинические исходы и разный ответ на лечение. И посев, и молекулярная идентификация видов, включающая и масс-спектрометрию, требуют солидного уровня лабораторной инфраструктуры и технических знаний.
2. Серологические исследования. Серологическая диагностика редко используется при кожном лейшманиозе из-за низкой чувствительности и меняющейся специфичности. Лейшманиновый кожный тест, или проба Монтенегро, оценивает клеточно-опосредованный ответ на Leishmania spp. Для проведения лейш-манинового кожного теста требуются посев и фиксация предпочтительно местных видов Leishmania: отсутствует стандартизация.
Производству коммерческих ЛП для проведения лейшманинового кожного теста не хватает устойчивости. Как и серологические тесты, лейшманиновый кожный тест не может дифференцировать перенесенную и текущую инфекции.
в) Комплексные проявления кожного лейшманиоза:
1. Лейшманиоз слизистых оболочек. Часть инфекций кожного лейшманиоза (1-10% в Бразилии, Боливии и Перу), вызванного Leishmania braziliensis или Leishmania guyanensis, прогрессирует в метастатическую инфекцию слизистой оболочки полости носа/рта или гортани — зачастую через 1-5 лет после заживления первичного простого кожного очага. Инфекция слизистой, вызванная Leishamania braziliensis, регистрировалась у лиц, возвращавшихся из эндемичных стран.
При иммунопатологии наблюдалось обширное разрушение местных тканей. Очаги лейшманиоза слизистой оболочки могут быть похожи на атопический дерматит, паракокцидиомикоз или другой глубокий микоз, язвенно-некротический стоматит, лепру и саркоидоз. Положительный серологический результат (например, ИФА, ELISA) или лейшманиновый кожный тест указывает на вероятность лейшманиоза слизистой оболочки. Паразиты в поражениях на слизистой оболочке встречаются редко.
Поэтому поиск паразитов в образцах слизистой, полученных при соскобе или биопсии с помощью микроскопии или путем посева, характеризуется низкой чувствительностью. Наиболее чувствительный метод подтверждения диагноза лейшманиоза слизистой оболочки — ПЦР.
2. Диффузный кожный лейшманиоз. У пациентов с диффузным кожным лейшманиозом отмечена аллергическая реакция на АГн Leishmania, а неизъязвленные узелки, содержащие паразитов, распространяются от первичного места инфекции к множественным очагам на коже. Самоизлечение при этом не наступает, а лечится такое заболевание тяжело. Эта форма заболевания встречается в Южной Америке и Восточной Африке и часто связана с инфицированием Leishmania amazonensis и Leishmania aethiopica.
3. Рецидивирующий кожный лейшманиоз. Рецидивирующий кожный лейшманиоз характеризуется развитием поражений, содержащих гранулематозную ткань. Заживление очагов занимает много лет, причем они могут появляться спустя годы после исчезновения первичного локализованного очага. Новые язвы и папулы могут формироваться над краями старого рубца. Они связаны с инфицированием L. tropica и трудно поддаются лечению.
г) Лечение. Клинические последствия кожного лейшманиоза связаны с дерматологическими изменениями; сопутствующие нарушения со стороны внутренних органов - исключение. Интенсивность дискомфорта, связанная с кровянистыми выделениями или неприглядными очагами, а также влияние атрофических, гипопигментированных или гиперпигментированных рубцов, зависит от топографии поражений. В Новом Свете поражение слизистых возникает у 1-15% пациентов, причем самая высокая заболеваемость отмечается в Боливии.
Риск метастазирования (первоначально метастазы в носу, затем они поражают всю зону носоглотки) зависит от выбранного метода лечения. Рекомендуется системное лечение любого кожного лейшманиоза в Новом Свете, но последние данные указывают, что необходимо поменять стратегию. Неадекватное хирургическое иссечение и пентавалентные ЛП сурьмы, системный пентамидин в избыточных дозах или без надлежащего последующего наблюдения могут стать основным фактором риска для пациентов с кожным лейшманиозом.
Местное лечение инъекциями в область очага пентавалентных ЛП сурьмы (лучше после кратковременной обработки жидким азотом), фотодинамическая терапия и термотерапия - оптимальная возможность избежать потенциально токсичных, дорогостоящих или неудобных в использовании системных схем лечения. Внедрение этих методов тормозят логистические ограничения, к тому же они требуют высокой квалификации от медицинского персонала.
Эффективные мази для местного применения или простые безболезненные физические методы могли бы разрешить эти проблемы. Мазь с паромомицином эффективна при приемлемой местной переносимости у пациентов с кожным лейшманиозом, вызванным несколькими видами лейшманий в Северной Африке и Центральной Америке, а также у путешествующих лиц. Алгоритм для выбора лечения приведен на рис. ниже. При невозможности или неэффективности местного лечения используется системная терапия.
Алгоритм вариантов лечения кожного лейшманиоза — пример выбора метода лечения. (1) Уплотнение или уменьшение поверхности язвы или инфильтрата самоизлечивающихся очагов. (2) Промывание очага, перевязка раны и последующее наблюдение во всех ситуациях. (3) Лимфогенная диссеминация не влияет на выбор лечения, кроме случаев, когда она приводит к увеличению числа очагов, требующих лечения. (4) Почти во все очаги, расположенные на конечностях, туловище, щеках, скулах и лбу, можно делать инъекции, в том числе и в очаги, расположенные в непосредственной близости от суставов. Инъекции в уши, пальцы рук и ног очень болезненны. У детей премедикация вдыханием эквимолярного сочетания закиси азота и кислорода перед инъекцией облегчает процесс. (5) При недоступности криотерапии можно использовать более простые физические методы. Sb — пентавалентные лекарственные препараты сурьмы. (6) В 2017 г. утвержденный лекарственный препарат паромомицина для местного применения был доступен только в рамках клинического исследования или из гуманных соображений. (7) При беременности следует подождать до родоразрешения или использовать амфотерицин В [липосомальный]. (8) Милтефозин следует применять с осторожностью или коррекцией дозы (либо и тем и другим) в случае поражения печени или почек и при наличии гастроинтестинальных симптомов
Самое простое решение -пероральное лечение относительно недорогими ЛП (высокие дозы флуконазола, милтефозина), но на 2021 г. не одобрена ни одна оптимальная схема лечения. Монотерапия пероральным милтефозином показала свою эффективность в Бразилии и у путешествующих лиц со сложными формами лейшманиоза. При кожном лейшманиозе, вызванном L. guyanensis или Leishmania panamensis, 1-3 инъекции низких доз пентамидина приводили к выздоровлению >75% пациентов. Эффективность амфотерицина В [липосомального] при кожном лейшманиозе нестабильна.
