Везикулы — полостные высыпные элементы, заполненные прозрачной жидкостью, размером <1 см, а пузыри — аналогичные высыпания, но диаметром >1 см. Причины везикулезных и буллезных высыпаний возникают при наследственных и иммунных заболеваниях, инфекциях, реакции гиперчувствительности, метаболических нарушениях, при воздействии физических факторов и врожденной генетической патологии (табл. 5).
а) Иммунологически обусловленные буллезные дерматозы. Иммунологически обусловленные буллезные дерматозы вызывают аутоантитела, связывающиеся с компонентами эпидермальных десмосом (пузырчатка) или полудесмосом (пемфигоиды), где они активируют комплемент и вызывают воспаление. Протеазы воспалительных клеток могут разрушать белки базальной мембраны, что приводит к образованию субэпидермальных (при пемфигоиде) или интраэпидермальных (при пузырчатке) пузырей.
1. Буллезный пемфигоид. При буллезном пемфигоиде, который является аутоиммунным пузырным дерматозом и наблюдается, главным образом, у людей пожилого возраста, у пациентов появляются сопровождающиеся зудом напряженные пузыри и отечные бляшки на туловище и конечностях, включая ладони и подошвы. У 30% больных (рис. 1) также развиваются поражения слизистой оболочки рта.
Рисунок 1. Буллезный пемфигоид. Напряженные субэпидермальные пузыри на эритематозном фоне
При гистологическом исследовании кожи выявляют субэпидермальные пузыри и эозинофильный инфильтрат с линейным отложением IgG и C3 вдоль базальной мембраны.
- Лечение. Сверхсильные (класс 1) топические ГКС могут быть использованы у пациентов с ограниченным поражением кожи, тогда как преднизолон для приема внутрь (1 мг/кг в сутки) дает быстрый эффект при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания.
В течение нескольких недель после прекращения образования свежих пузырей следует назначить ЛП, позволяющие снизить дозу ГКС; наиболее эффективны: дапсон (до 200 мг/сут), метотрексат (до 25 мг/нед), азатиоприн (максРД 2,5 мг/кг в зависимости от уровня тиопуринметилтрансферазы пациента) и микофенолата мофетил (максРД 4 г, разделенная на 2 приема в сутки).
При торпидном течении или развитии побочных эффектов от стандартной терапии могут применяться внутривенный гамма-глобулин (2 г/кг 2-3 дня) или ритуксимаб (375 мг/м2 площади кожи в неделю в течение 4 нед или по 1000 мг с интервалом 2 нед). Продолжительность терапии определяется тяжестью заболевания и его восприимчивостью к терапии.
- Прогноз. У большинства пациентов на фоне терапии наступает клиническая ремиссия, а через несколько лет наступает полное излечение. При отсутствии терапии обычно наблюдаются спонтанные ремиссии и обострения буллезного пемфигоида с высоким риском вторичного инфицирования.
2. Пемфигоид беременных. Пемфигоид беременных — редкий аутоиммунный дерматоз, возникающий преимущественно на поздних сроках беременности и/или сразу после родов, хотя может возникнуть в любом периоде беременности. Сильно зудящие отечные бляшки в околопупочной области постепенно растут по периферии, на них появляются пузыри и пузырьки (рис. 2).
Лицо, ладони, подошвы и слизистые оболочки обычно не вовлекаются в процесс. При гистологическом исследовании выявляют АГн буллезного пемфигоида II и линейное отложение С3 вдоль базальной мембраны.
Рисунок 2. Пемфигоид беременных. Множественные напряженные пузыри и эрозии на эритематозном фоне
3. Рубцующий пемфигоид слизистых оболочек. Рубцующий пемфигоид слизистых оболочек проявляется пузырями во рту, носоглотке, на конъюнктиве, в гортани, пищеводе, аногенитальной зоне. Рубцы, возникающие после их разрешения, могут представлять серьезную проблему (рис. 3).
Рисунок 3. Рубцующий пемфигоид слизистых оболочек. Типичное поражение органа зрения проявляется фиброзными тяжами, приводящими к частичному сращение век
У некоторых пациентов с рубцующим пемфигоидом выявляют циркулирующие аутоАТл (IgG) к ламинину 332 дермы, в других случаях с изолированным поражением органа зрения — IgG к β4-интегрину. У одних пациентов имеются поражения слизистых оболочек и кожи, а у других — изолированное поражение только слизистой оболочки рта. При патоморфологическом исследовании выявляют субэпидермальный пузырь с линейным отложением на базальной мембране IgG, IgA и С3, а при непрямой иммунофлюоресценции обнаруживают циркулирующие АТл IgG и/или IgA.
- Лечение. При легкой форме заболевания назначают сильные топические ГКС 2 р/сут или проводят внутриочаговое введение ГКС (при изолированном поражении слизистой оболочки рта). При поражении органа зрения или обширном поражении слизистой оболочки рта назначают преднизолон (1 мг/кг в сутки), циклофосфамид (до 2,5 мг/кг в сутки), ритуксимаб (375 мг/м2 площади кожи 1 р/нед в течение 4 нед или 1000 мг с интервалом в 2 нед), также может быть назначен внутривенный гамма-глобулин (2 г/кг 2-3 дня).
Рубцующий пемфигоид слизистых оболочек является хроническим заболеванием, при отсутствии лечения поражение органа зрения может приводить к слепоте.
4. Приобретенный буллезный эпидермолиз. Приобретенный буллезный эпидермолиз является приобретенным аутоиммунным заболеванием, обычно развивается в среднем возрасте. Он может проявляться в виде невоспалительных пузырей в акральной локализации, которые разрешаются с образованием рубцов, или в виде распространенных буллезных высыпаний. При патоморфологическом исследовании обнаруживают субэпидермальные пузыри и линейное отложение аутоантител IgG к коллагену VII типа на базальной мембране.
- Лечение. Приобретенный буллезный эпидермолиз - хроническое заболевание, которое может быть резистентно к терапии. Стандартные схемы лечения, которые успешны не во всех случаях, включают колхицин (0,6 мг 2 р/сут), дапсон (максСД 200 мг), азатиоприн (максРД 2,5 мг/кг) или циклофосфамид (2,5 мг/кг в сутки) в виде монотерапии или в сочетании с преднизолоном (60 мг/сут).
При тяжелой или резистентной форме заболевания варианты лечения включают: циклоспорин (до 5 мг/кг), ритуксимаб (375 мг/м2 площади кожи в неделю в течение 4 нед или 1000 мг с интервалом в 2 нед), внутривенный гамма-глобулин (2 г/кг 2-3 дня), плазмаферез и экстракорпоральный фотоферез.
5. Герпетиформный дерматит. Герпетиформный дерматит является иммуноопосредованным буллезным дерматозом, который возникает в среднем возрасте, почти всегда у пациентов с клинически выраженной или субклинической глютеновой энтеропатией. Высыпания на коже сопровождаются сильным зудом, группируются, представлены пузырями, папулами или эрозиями на волосистой части головы, задней поверхности шеи, ягодицах и разгибательных поверхностях локтевых и коленных суставов (рис. 4).
Рисунок 4. Герпетиформный дерматит. На локте пациента видны эрозированные воспалительные папулы и папуловезикулы
У многих пациентов имеются другие аутоиммунные заболевания, например СД или заболевания ЩЖ. При гистологическом исследовании выявляют зернистые отложения IgA на верхушках сосочков дермы и нейтрофильные микроабсцессы. У большинства пациентов выявление циркулирующих IgA против тканевой трансглутаминазы подтверждает диагноз.
- Лечение. Заболевание кожи иногда можно контролировать только с помощью диеты, но оно протекает хронически. Варианты лечения включают применение 2 р/сут сверхсильных ГКС и дапсона (до 200 мг/сут), которые назначают длительно.
6. Линейный иммуноглобулин А-зависимый буллезный дерматоз. Линейный IgA-зависимый буллезный дерматоз — приобретенное аутоиммунное пузырное заболевание, которое обычно связано с приемом ЛП, особенно ванкомицина. Пузыри развиваются первоначально в складках кожи, но может поражаться слизистая оболочка рта, и высыпания могут становиться распространенными.
При патоморфологическом исследовании выявляют субэпидермальный пузырь, содержащий нейтрофилы, и линейное отложение вдоль базальной мембраны специфического IgA против фрагмента АГн буллезного пемфигоидного II. Методом непрямой иммунофлюоресценции обнаруживают циркулирующие IgA.
- Лечение. Хороший эффект обычно наблюдается после прекращения приема ЛП и назначения дапсона (максСД 200 мг). Если высыпания сохраняются, следует добавить преднизолон внутрь (1 мг/кг 1 р/сут).
1. Пузырчатка. Пузырчатка — это группа аутоиммунных заболеваний, характеризующихся образованием интраэпидермальных пузырей, которые поражают кожу и слизистые оболочки. Пузырчатка чаще всего встречается у людей среднего возраста.
При пузырчатке вульгарной у пациента образуются аутоАТл к десмоглеину III, при пузырчатке листовидной — к десмоглеину I. При паранеопластической пузырчатке циркулирующие АТл реагируют с комплексом белков, включая десмоплакины I и II, десмоглеины I и III, АГн буллезного пемфигоида I, энвоплакин и периплакин.
При пузырчатке вульгарной у пациентов наблюдают вялые пузыри и эрозии, которые могут сопровождаться зудом, в ротоглотке (рис. 5), на голове, шее и туловище. У больных листовидной пузырчаткой, как правило, наблюдаются эритема, шелушение и образование корок на коже волосистой части головы, лица и верхней части туловища.
Рисунок 5. Пузырчатка вульгарная — поражение слизистой оболочки рта. Практически у всех пациентов появляются болезненные эрозии на слизистой оболочке рта. Чаще всего поражается слизистая оболочка щек и нёба, но высыпания также могут появляться на деснах и языке
Паранеопластическая пузырчатка характеризуется высыпанием пузырей и эрозий на конъюнктиве и слизистой оболочке рта, а также полиморфными поражениями кожи, которые могут напоминать красный плоский лишай, многоформную эритему или пемфигоид.
Она ассоциирована со следующими заболеваниями: неходжкинской лимфомой (40% случаев); хроническим лимфолейкозом (30% случаев); болезнью Кастлемана (10%); тимомами (6%); саркомами (6%); и макроглобулинемией Вальденстрема (6%). У некоторых пациентов может развиться тяжелый облитерирующий бронхиолит.
При вульгарной пузырчатке при гистологическом исследовании выявляют супрабазальный акантолиз и отложение IgG к десмоглеину III. При листовидной пузырчатке обнаруживают субкорнеальный акантолиз и IgG к десмоглеину I. У пациентов с паранеопластической пузырчаткой биопсия выявляет супрабазальный акантолиз, дискератоз, а также АТл к плакинам и IgG, не отличимые от тех, которые наблюдаются при пузырчатке вульгарной.
- Лечение. Лечение зависит от формы и степени распространения пузырчатки, а также от скорости прогрессирования заболевания и возраста пациента. Прием преднизолона внутрь (~1 мг/кг 1 р/сут) показан на начальном этапе лечения вульгарной пузырчатки; топические ГКС (например, нанесение 0,05% мази флуоцинонида 2 р/сут на пораженные участки) иногда позволяют сдерживать высыпания при листовидной пузырчатке.
Добавление ритуксимаба (375 мг/м2 площади поверхности кожи 1 р/сут в течение 4 нед или 1000 мг в/в, разделив дозу на 2 нед) к короткому курсу (от 3 до 6 мес) преднизолона представляется более безопасным и более эффективным, чем длительная монотерапия преднизолоном, особенно при тяжелом течении болезни.
ЛС, позволяющие снизить дозу ГКС при вульгарной пузырчатке, включают: азатиоприн (до 2,5 мг/кг), микофенолата мофетил (35-45 мг/кг в сутки, разделив на два приема), циклофосфамид (до 2,5 мг/кг), циклоспорин (3-5 мг/кг в сутки) и метотрексат (до 25 мг/нед). Есть также сообщения об эффективности плазмафереза.
Системное лечение листовидной пузырчатки включает те же ЛП, а также дапсон (максСД 200 мг) и гидроксихлорохин (не >6 мг/кг в сутки, разделив на два приема). Продолжительность лечения зависит от тяжести заболевания. Когда паранеопластическая пузырчатка ассоциирована с доброкачественными опухолями, такими как болезнь Кастлемана, ее можно вылечить, просто удалив опухоль. В случаях, когда паранеопластическая пузырчатка ассоциирована со ЗНО, лечение основного заболевания не всегда приводит к разрешению высыпаний.
Есть сообщения об улучшении состояния больных на фоне пульс-терапии ГКС (метилпреднизолоном 1000 мг/сут 1 р/сут 3 дня или циклофосфамидом 500-1000 мг/мес в течение 6 мес - 1 года, часто в сочетании с различными дозами преднизолона), ритуксимабом (375 мг/м2 площади кожи в неделю в течение 4 нед), плазмаферез и иммуносупрессивные дозы циклофосфамида (50 мг/кг в сутки 4 дня).
Летальность и смертность больных связаны с осложнениями от иммуносупрессивной терапии. У пациентов со ЗНО прогноз обычно плохой.
г) Реакции гиперчувствительности, сопровождающиеся пузырными высыпаниями:
1. Многоформная эритема (erythema multiforme). Многоформная эритема — самопроизвольно разрешающаяся реакция инфекционной, реже лекарственной гиперчувствительности, при которой поражаются кожа и иногда слизистые оболочки. Первичные высыпания — мишеневидные воспалительные пятна, имеющие три зоны: два концентрических круга и западающий темно-красный или фиолетовый центр. Мишеневидные элементы преимущественно располагаются на дистальных отделах конечностей (рис. 6).
Рисунок 6. Эритема многоформная. Кольцевидные высыпания в виде «мишени» или «бычьего глаза» с пузырями в центре, характерные для многоформной эритемы
В центре очагов могут появляться пузыри и эрозии, а в более тяжелых случаях эрозии возникают на слизистой оболочке рта, глаз и/или половых органов.
Наиболее распространенными инфекционными агентами, приводящими к развитию многоформной эритемы, являются ВПГ, Mycoplasma pneumoniae, а также Histoplasma capsulatum.
При патоморфологическом исследовании выявляют неспецифический некроз кератиноцитов, поэтому диагноз основывается на клинической картине.
- Лечение. В легких случаях многоформной эритемы проводят симптоматическую терапию. В тяжелых случаях может требоваться назначение системных ГКС (например, преднизолона 0,5-1 мг/кг в сутки).
Высыпания появляются, сохраняются до 7 дней, а затем разрешаются в течение 2-3 нед. Могут наблюдаться рецидивы. При рецидивирующей многоформной эритеме, ассоциированной с ВПГ проводят противовирусную терапию ацикловиром, валацикловиром или фамцикловиром не <6 мес.
д) Нарушения метаболизма, сопровождающиеся пузырными высыпаниями:
1. Поздняя кожная порфирия (porphyria cutanea tarda). У пациентов с поздней кожной порфирией отмечают легкую травмируемость кожи, пузыри и эрозии на участках, подверженных инсоляции, особенно на лице и тыле кистей (рис. 7) и предплечий. Причиной заболевания является снижение активности уропорфириногендекарбоксилазы.
Рисунок 7. Поздняя кожная порфирия. Пузырь и эрозии на тыльной поверхности кисти
Разрешение высыпаний завершается образованием рубцов, участков атрофии кожи, гипер- и гипопигментации. В скуловой и височной областях обычно обнаруживают гипертрихоз. Диагностика основана на повышении уровня порфирина в моче. Патоморфологическое исследование не является обязательным для диагностики, но гистологически можно выявить незначительный инфильтрат в дерме, субэпидермальные пузыри и отложение Ig и комплемента на базальной мембране и в капиллярах дермы.
- Лечение. В зависимости от типа и причины заболевания варианты лечения включают флеботомию (кровопускание нужно дозировать так, чтобы уровень сывороточного ферритина снизился до нижнего предела диапазона нормальных значений), назначение гидроксихлорохина (100 мг - половину таблетки в 200 мг) или хлорохина (125 мг - половину таблетки в 250 мг) внутрь 2 р/нед до тех пор, пока экскреция порфирина не будет находиться в пределах нормальных значений в течение нескольких месяцев.
2. Псевдопорфирия. Псевдопорфирия, которая гистологически и клинически сходна с поздней кожной порфирией, за исключением повышения уровня порфирина, может быть ассоциирована с ХПН или гемодиализом. Она также может развиваться как реакция на ЛП, например НПВС, оральные контрацептивы, фуросемид, тетрациклин, ципрофлоксацин, изотретиноин, амиодарон, циклоспорин, дапсон, фторурацил (5-Фторурацил), флутамид и др.
После отмены ЛП, вызвавшего заболевание, прогноз хороший, но высыпания могут сохраняться или рецидивировать в течение нескольких месяцев.
3. Диабетический буллез. У пациентов с СД могут появляться пузыри в дистальных отделах конечностей. Патогенез их неясен, взаимосвязь между появлением высыпаний и тяжестью, продолжительностью или осложнениями СД отсутствует. Высыпания представлены спонтанно возникающими крупными, напряженными невоспалительными пузырями, часто неправильных очертаний. На месте пузырей образуются эрозии.
Пузыри не следует вскрывать или, дав отток содержимому, нужно оставить покрышку на месте, так как она является физиологической защитой, снижающей риск вторичной инфекции. Высыпания склонны к самопроизвольному разрешению.
1. Буллезное импетиго. Импетиго является эпидермальной бактериальной инфекцией и может быть вызвано S. aureus и β-гемолитическим стрептококком группы А. Эксфолиативные токсины А и В направлены против эпидермального белка десмоглеина 1 и вызывают формирование полости ниже или в пределах зернистого слоя. Буллезное импетиго представлено поверхностными пузырями, которые легко вскрываются, что приводит к образованию «воротничка» шелушения (рис. 8).
Рисунок 8. Буллезное импетиго. На туловище пациента присутствуют множественные пузыри
Высыпания обычно локализуются на лице, туловище, в подмышечных впадинах и промежности. Диагноз является клиническим, культуральное исследование подтверждает этиологию процесса.
- Лечение. Рекомендуется удаление корок. Ограниченные поражения можно лечить с помощью 2% мази мупироцина. Системные АБ (например, диклоксациллин 500 мг 4 р/сут или цефалексин 500 мг 3 р/сут) в течение 7 дней показаны при распространенном поражении и пациентам, у которых неэффективна топическая АБТ.
2. Стафилококковый синдром ошпаренной кожи. Гематогенная диссеминация эксфолиативных стафилококковых токсинов А и В может привести к развитию стафилококкового синдрома ошпаренной кожи. У взрослых это обычно наблюдается при почечной недостаточности или системной иммуносупрессии. У пациентов наблюдается внезапное повышение ТТ, сопровождающееся исчезающей при надавливании болезненной эритемой, которая начинается на лице, шее и в интертригинозных областях, а затем быстро распространяется.
В отличие от синдрома токсического шока, ладони, подошвы и слизистые оболочки не поражаются. Вялые пузыри, которые появляются в течение 1-2 дней, приводят к отслойке больших участков эпидермиса и оставляют после себя поверхностные эрозии (рис. 9).
Патоморфологическое исследование помогает отличить отслойку поверхностных слоев эпидермиса с образованием корок, наблюдаемую при стафилококковом синдроме ошпаренной кожи, от токсического эпидермального некролиза, при котором происходит субэпидермальная отслойка кожи, а также поражение слизистых оболочек.
- Лечение. Лечение тяжелого стафилококкового синдрома ошпаренной кожи предполагает в/в-введение нафциллина или оксациллина по 1-2 г Q4H 7-14 дней, кроме случаев, вызванных метициллин-резистентными штаммами стафилококка, когда следует применять ванкомицин в/в (1 г Q12H с последующей коррекцией дозы с учетом клиренса креатинина).
При легком течении заболевания часто эффективен пероральный диклоксациллин (500 мг 4 р/сут) 10-14 дней, но метициллин-резистентные штаммы стафилококка требуют применения АБ, чувствительность к которым доказана путем тестирования.
3. Герпесвирусная инфекция. Инфекция ВПГ обычно проявляется рецидивирующими везикулярными высыпаниями на эритематозном основании (рис. 10). Высыпания при заражении ВПГ-1 локализуются обычно периорально или на слизистой оболочке рта, а при инфицировании ВПГ-2 — в области половых органов или крестца.
Рисунок 10. Рецидивирующий генитальный герпес. Интактные сгруппированные везикулы и/или везикулопустулы на эритематозном фоне над межъягодичной складкой
При вскрытии покрышек везикул образуются эрозии с фестончатыми очертаниями. Рецидив высыпаний может быть спровоцирован другими инфекционными заболеваниями, которые подавляют иммунную систему, переохлаждением или перегреванием, травмой кожи и менструацией. У пациентов с иммунодефицитом могут развиваться хронические герпетические язвы.
Соскоб со дна свежей эрозии или мазок содержимого невскрывшегося пузырька, позволяющие обнаружить гигантские многоядерные клетки Тцанка с очень большими деформированными, маргинализированными ядрами, занимающими почти всю клетку, могут служить для экспресс-диагностики. Однако «золотым стандартом» диагностики является культивирование вируса или выявление АТл методом прямой иммунофлюоресценции.
Прямой тест на флюоресцентные АТл обладает высокой чувствительностью и специфичностью, позволяет подтверждать диагноз в тот же день и дает возможность дифференцировать ВПГ-1, ВПГ-2 и вирус ветряной оспы-опоясывающего лишая (варицелла-зостер).
- Лечение. Высыпания, вызванные ВПГ, у здоровых людей разрешаются самопроизвольно. Противовирусное лечение ацикловиром, валацикловиром или фамцикловиром позволяет уменьшить продолжительность первичного эпизода герпеса и предотвратить его рецидивы. Доза ЛП и продолжительность противовирусной терапии зависят от распространенности или ограниченности высыпаний, а также от наличия у пациента иммуносупрессии.
4. Ветряная оспа. Ветряная оспа, вызванная вирусом варицелла-зостер, обычно наблюдается у детей, а если она возникает во взрослом возрасте, то протекает гораздо тяжелее. Гиперемические пятна появляются на лице, волосистой части головы, туловище и проксимальных отделах конечностей через 10-21 день после заражения и быстро трансформируются в папулы, везикулы, пустулы и корки (рис. 11).
Рисунок 11. Эритематозные пятна, везикулы и эрозии, покрытые корками, на груди больного ветряной оспой
Диагноз обычно ставят на основании клинической картины и подтверждают обнаружением АТл методом прямой иммунофлюоресценции; метод культивирования вируса длительный и менее чувствительный. Исследование по методу Тцанка может быть полезно, однако не позволяет дифференцировать ВПГ и вирус варицелла-зостер.
- Лечение. Иммунокомпетентным взрослым можно назначить внутрь валацикловир (3 р/сут) или ацикловир (800 мг 5 р/сут) 5-7 дней, курс лечения можно продлить в случае медленного разрешения высыпаний; доза ЛП должна быть скорректирована при снижении функции почек. Вакцина против ветряной оспы высокоэффективна, когда ее вводят однократно детям или дважды (с интервалом в 4-8 нед) ранее не вакцинированным лицам >13 лет.
5. Опоясывающий герпес. Опоясывающий лишай обусловлен реактивацией вируса варицелла-зостер, который персистирует в организме после перенесенной в детстве ветряной оспы или у вакцинированных пациентов — в пожилом возрасте или при ослаблении иммунитета. У них, как правило, появляются сгруппированные пузырьки на эритематозном фоне, имеющие дерматомальное расположение (рис. 12).
Рисунок 12. Опоясывающий герпес. Пузыри и эрозии с некрозом, расположенные соответственно дерматому, на туловище пациента
Появлению высыпаний обычно предшествуют боль, зуд, покалывание или гиперестезия. Диссеминированная форма поражения определяется при появлении >20 пузырьков вне первичного или смежных дерматомов и/или поражении внутренних органов и обычно встречается у иммунокомпрометированных пациентов. Примерно у 20% пациентов дизестезия в пораженном дерматоме может сохраняться после разрешения высыпаний (постгерпетическая невралгия).
- Лечение. Иммунокомпетентным взрослым можно назначить внутрь валацикловир (1000 мг 3 р/сут 7 дней), ацикловир (800 мг 5 р/сут 7 дней) или фамцикловир (500 мг 3 р/сут в 7 дней). Пациентам с ослабленным иммунитетом, при диссеминированных или висцеральных поражениях показан ацикловир в/в (10 мг/кг Q8H 7-10 дней). Добавление к антивирусной терапии габапентина позволяет снизить частоту возникновения постгерпетической невралгии.
Вакцинация против ветряной оспы заметно уменьшает частоту возникновения опоясывающего герпеса и постгерпетической невралгии.
