Туляремия является инфекционным зоонозом, вызываемым Francisella tularensis, мелкой грамотрицательной палочкой, обладающей полиморфизмом. Многие виды животных являются ее резервуаром, чаще всего это кролики, белки и ондатры. Людям эта инфекция передается различными путями, включая прямой контакт с инфицированными тканями животных, употребление инфицированной воды или мяса, укусы зараженных клещей или слепней, а также воздушно-капельным путем.
Туляремия высококонтагиозна, и F. tularensis представляет высокий риск для лабораторного персонала, работающего с культурами этих возбудителей; при этом заболевание не передается от человека к человеку. Эдвард Фрэнсис установил возможность передачи инфекции от животных людям через слепней и представил подробное описание клинических проявлений заболевания. В разговорной речи заболевание еще часто называют кроличьей лихорадкой или лихорадкой осенней мухи.
а) Этиология. Микроорганизм встречается в двух основных подвидах (биоварах). F. tularensis биовар tularensis (тип А) является наиболее вирулентным для животных и человека, имеет характерные биохимические реакции, продуцируя кислоту из глицерола и обладая цитруллинуреидазным действием, и является распространенным североамериканским биоваром. И напротив, F. tularensis, биовар holarctica (тип В) менее вирулентен и в основном встречается в Европе и Азии.
Тип В чаще всего выделяется у грызунов, в том числе у мускусных крыс (Ondatra zibethicus), мышей (Mus musculus), бобров (Castor canadensis), полевок (Microtus spp.) и водяных крыс (Arvicola terrestris), и также был связан со вспышками инфекции у пойманных в природе сусликов. Специфических факторов для Е tularensis не установлено.
б) Эпидемиология. О туляремии сообщалось в США, Канаде, Мексике, Японии и в Европе (особенно в странах Скандинавии). В Иране показатель серопревалентности колеблется от 6 до 14%. Сообщений не поступало из Соединенного Королевства или из стран Южного полушария. В США количество сообщений о случаях в течение второй половины XX в. сокращалось, с наивысшего показателя 2291 случай в 1939 г. до 125 случаев в год (см. рис. 1).
Рисунок 1. Число случаев туляремии в США за 1950-2015 гг.
В 2015 г. CDC сообщили о 314 случаях за счет повышения частоты случаев туляремии на 975% в Колорадо, Небраске, Южной Дакоте и Вайоминге. Рост заболеваемости туляремией в этих штатах примечателен тем, что, хотя это заболевание возникало в континентальных штатах, исторически >1/2 зарегистрированных случаев были из Арканзаса, Миссури, Оклахомы и Южной Дакоты. Также очагом туляремии является остров Мартас-Винъярд у побережья штата Массачусетс.
В США туляремией обычно заражаются в результате укуса клещей или при контакте с инфицированными животными, преимущественно кроликами. Укусы клещей в настоящее время являются наиболее частым путем передачи инфекции, поэтому заболевания в основном возникают в летнее время. Наиболее распространенными переносчиками инфекции являются иксодовый клещ (Dermacentor andersoni), собачий клещ (Dermacentor variabilis) и клещ амблиомма американский (Amblyomma americanum). Менее выраженные пики заболеваемости отмечаются осенью и зимой, по мере того как охотники на кроликов свежуют и потрошат свою добычу.
В результате общественного медицинского просвещения, направленного на уменьшение опасности контактирования с дикими животными, был внесен вклад в снижение заболеваемости туляремией у охотников. В Северной Европе основными переносчиками инфекции служат комары. В отдельных случаях заражение может произойти при укусе неинфицированным животным, чья пасть была инфицирована при поедании больного животного. Последним примером можно объяснить большинство случаев заболевания после кошачьих укусов.
Заболеваемость у мужчин выше, чем у женщин, во всех возрастных группах, что, скорее всего, является результатом их более длительного пребывания вне помещений и работой, связанной с животными, а также меньшей активностью в применении СИЗ от клещей. Болеют люди всех возрастных групп, но у детей 5-14 лет и людей пожилого возраста заболеваемость наиболее высокая.
В США самая высокая ежегодная заболеваемость отмечается у американских индейцев и у коренного населения Аляски (0,5:100 000); у белых она значительно ниже (0,04:100 000), а самый низкий риск заболевания туляремией (<0,01:100 000) характерен для афроамериканцев и жителей азиатского происхождения островов Тихого океана.
Хотя обычно возникают спорадические случаи туляремии, вспышки заболевания были прослежены в условиях лаборатории, при загрязненных подземных водах, содержании ондатр, разделке заячьей тушки, стрижке газонов и вырубке кустарника. В последних двух случаях первичная легочная туляремия, по-видимому, произошла, когда люди создавали аэрозоль в окружающей среде в процессе стрижки газонов и обработки кустарников, зараженных F. tularensis, выделенными с мочой и фекалиями инфицированных грызунов.
Вспышку ротоглоточной туляремии в Турции, поразившую 55 пациентов, в итоге связали с загрязненной водопроводной водой. Возбудитель сохраняет жизнеспособность в воде, грязи и соломе от нескольких недель до месяцев.
Интерес к туляремии возрос из-за потенциальной возможности использования данного возбудителя в качестве средства биотерроризма. Это возможно благодаря ее высокой инфицирующей способности (всего лишь 10 микроорганизмов вызывают легочную форму заболевания), быстрому распространению и трудности быстрой ранней диагностики. Поэтому обо всех случаях туляремии необходимо незамедлительно сообщать местным ООЗ. Необычные формы заболеваний будут исследованы для установления как стандартных, так и биотеррористических источников заражения.
в) Патофизиология. Входными воротами при инфицировании человека F. tularensis являются кожа, слизистые оболочки ЖКТ и ДП. Возбудитель находится внутри клеток и может размножаться в макрофагах и других клетках. У франциселл обнаружен крупный аппарат секреции, который в настоящее время до конца не изучен, известный как система секреции VI типа (T6SS). Для того чтобы вызвать заболевание, для франциселлы крайне важно выйти из фагосомы и размножиться в макрофагах хозяина.
После инфицирования кожи и ПЖК происходит местное размножение бактерий, вызывающее гнойно-некротическую реакцию, характеризующуюся первичным нейтрофильным ответом с последующей миграцией макрофагов и лимфоцитов. Такие гнойные поражения превращаются в гранулемы. Бактериемия может возникать как на ранней, так и на поздней стадии данного процесса. Инфекция может распространяться в ЛУ, печень, селезенку, легкие и плевру. Жизнеспособные F. tularensis могут сохраняться в тканях в течение длительного времени, что приводит к рецидивам после лечения.
г) Клинические проявления. Классические клинические проявления туляремии разделяют на шесть групп: язвенно-бубонные, бубонные, глазо-бубонные, тифоидные, ротоглоточные и легочные. Хотя данная классификация имеет исторические корни, ее не следует строго применять к каждому случаю, поскольку у многих пациентов наблюдают сочетанные проявления. Течение болезни определяется входными воротами инфекции, степенью системного поражения, а также дозой и вирулентностью инфекционного штамма F. tularensis.
Вне зависимости от входных ворот особенности туляремии схожи. После заражения инкубационный период составляет в среднем 3-5 дней (может составлять 1-21 день). Заболевание начинается внезапно с появления лихорадки (≥38 °C), озноба, недомогания и головной боли. Также могут возникать миалгия, рвота, боль в горле и животе. Почти в 1/2 случаев ЧСС значительно ниже, чем можно было бы ожидать, учитывая степень лихорадки (температурно-пульсовая диссоциация). ТТ может немного снизиться через 1-3 дня, а затем снова повыситься и держаться в течение 2-3 нед наряду с другими симптомами.
При отсутствии лечения в течение недель могут сохраняться потеря веса, легкая утомляемость и увеличение ЛУ.
1. Язвенно-бубонная форма. Язвенно-бубонную форму заболевания легче всего диагностировать. Наряду с лихорадкой и другими системными симптомами пациент обращает внимание на увеличенные ЛУ, в которые оттекает лимфа из области инфицирования. Как правило, это подмышечные или паховые ЛУ, и местное поражение появляется одновременно или за 1-2 дня до или после увеличения ЛУ Поражения в области входных ворот представляют собой мелкие, красные, плотные и болезненные папулы, которые превращаются в пустулы, а затем подвергаются некрозу, образуя язвы с острыми, несколько приподнятыми краями и плоским основанием (рис. 2).
Рисунок 2. Язвенно-бубонная туляремия
При отсутствии лечения язвы заживают в течение нескольких недель с образованием рубцов. При инфекциях, вызванных клещами, поражения локализованы на туловище, в области талии и промежности, также может наблюдаться увеличение местных групп ЛУ. У детей, как правило, увеличиваются шейные и затылочные ЛУ вследствие укусов клещей в области шеи и волосистой части головы. При контакте с животными поражения часто возникают на кистях и предплечьях.
Поражения могут быть множественными. Поскольку возбудитель вызывает местный гранулематозный ответ, при неосложненной туляремии не развивается выраженный лимфангит, но иногда у пациентов можно обнаружить цепочку узелков «споротрихоидного» типа вдоль лимфатических сосудов.
При таких, на первый взгляд, местных поражениях у пациентов часто обнаруживают другие смптомы: появляется боль в горле, может быть гиперемия, при РОГК визуализируются очаговая инфильтрация в нижних долях, плевральный выпот и увеличение внутригрудных ЛУ 2. Бубонная и тифоидная формы. Бубонная форма клинически проявляется так же, как и язвенно-бубонная. Различие заключается в отсутствии местных язвенных поражений. Таким образом, у пациента наблюдаются лихорадка, выраженная интоксикация и увеличение ЛУ.
К моменту обращения за МП язвенное поражение уже может зажить и остаться незамеченным самим пациентом вследствие своего изначально малого размера и определенной локализации на теле. Бубонная форма туляремии встречается в 3-20% случаев заболевания. При тифоидной форме увеличение ЛУ незначительно, ведущим симптомом является длительная лихорадка. Туляремию невозможно диагностировать, если врач не подозревает ее наличие и не спрашивает пациента о возможном контакте с клещами или животными. Иногда диагноз устанавливается случайно на основании результата посева крови.
2. Глазо-бубонная форма. Глазо-бубонная форма встречается редко (<5% случаев) и развивается, когда конъюнктивальный мешок является входными воротами для возбудителя, который попадает туда аэрогенным путем, с каплями зараженной жидкости или через загрязненные пальцы. Почти всегда такое поражение одностороннее, выраженное и проявляется отеком, воспалением века, хемозом и болезненным конъюнктивитом. На конъюнктиве века часто обнаруживают желтые узелки и язвы, аналогичные поражениям при язвенно-бубонной форме. При этом поражаются ЛУ головы и шеи.
3. Ротоглоточная форма. Данная форма также редко встречается в США и развивается, когда слизистые оболочки рта и глотки являются входными воротами. Заражение происходит при употреблении загрязненной воды или недостаточно термически обработанной дичи. Наблюдаются болезненный экссудативный фарингит и тонзиллит, язвы глотки, увеличение заглоточных и шейных ЛУ
4. Легочная форма. Хотя пневмония может развиваться в рамках других туляремийных синдромов, легочная форма туляремии проявляется специфической пневмонией. На нее приходится около 10% зарегистрированных случаев, и она возникает в результате ингаляционного воздействия. Данная форма заболевания может развиться в результате биотерроризма. Помимо лихорадки и недомогания, у пациентов могут быть сухой кашель, дискомфорт в области ГК и загрудинная боль, одышка и боль в горле. Такие легочные симптомы могут быть незаметны на фоне системного заболевания. Кровохарканье нехарактерно.
Результаты физикального обследования отражают степень и распространение патологического процесса в легких, который может варьировать от едва заметного до выраженного уплотнения и наличия плеврального выпота. Рентгенологические данные варьируют от умеренных перибронхиальных инфильтратов на ранней стадии заболевания до выраженной бронхопневмонии с наличием выпота. Увеличение прикорневых ЛУ присутствует в >1/3 случаев. Исследование мокроты неинформативно. Плевральный выпот обычно содержит >1000 лимфоцитов в 1 мкл.
Результаты окрашивания по Граму обычно отрицательные, а при биопсии плевры иногда обнаруживают гранулемы, что наталкивает на мысль о наличии туберкулеза. Если в анамнезе нет данных о контакте с клещами или животными, можно предположить, что это не туляремийная пневмония, а внебольничная пневмония, плохо поддающаяся лечению. В данных обстоятельствах в качестве эмпирической терапии для лечения некоторых пациентов с недиагностированной туляремической пневмонией назначают фторхинолоны. Редким осложнением является миокардит.
д) Диагностика. Диагностика туляремии основана на серологическом исследовании с использованием РПГА, микроагглютинации или латекс-агглютинации. Концентрации АТл не достигают диагностического уровня до 11-го дня болезни. При однократном титре 1:160 в острый период диагноз считают предположительным; для подтверждения диагноза требуется 4-кратное увеличение титров АТл в парных сыворотках (в острый период и период реконвалесценции). Титры IgM и IgG могут оставаться повышенными в течение многих лет после заболевания. Культуру F. tularensis можно выделить из крови и образцов тканей при использовании сред, содержащих цистеин.
Персонал лаборатории следует уведомить о подозрении на туляремию, чтобы обеспечить доступность необходимых сред, более длительную инкубацию и соблюдение мер для защиты от образования опасных аэрозолей.
е) Дифференциальная диагностика (ДД). ДД туляремии весьма важна. Местные поражения можно спутать с болезнью кошачьих царапин, укусами коричневого паука-отшельника, инфекцией Mycobacterium marinum, инфекцией ВПГ и даже сифилисом и шанкроидом, если поражения располагаются в области промежности или на половом члене. Легочная туляремия напоминает обычную внебольничную пневмонию, а также менее распространенные инфекции, такие как орнитоз, легионеллез и лихорадка Ку. Бубонная и тифоидная формы могут напоминать брюшной тиф, бруцеллез, эрлихиоз и другие заболевания, сопровождающиеся лихорадкой.
Стандартные лабораторные исследования неспецифичны. Число лейкоцитов может быть в пределах нормы или повышено; с некоторой частотой возникают тромбоцитопения, повышение уровня печеночных ферментов и стерильная пиурия.
ж) Лечение. Поскольку туляремия является относительно редким заболеванием, терапевтические рекомендации основаны на сочетании исследований in vitro и накопленного клинического опыта. Предпочтительными ЛП являются стрептомицин и гентамицин; любой из них назначают курсом 10 дней. Стрептомицин вводят в дозе 1 г в/м 2 р/сут. Гентамицин может быть более доступным, и его вводят в дозе 5 мг/кг в/м или в/в 1 р/сут. И хлорамфеникол, и тетрациклины назначали ранее для лечения туляремии; однако применение данных бактериостатических ЛС привело к большему росту частоты рецидивов, чем лечение стрептомицином или гентамицином.
Поскольку хлорамфеникол может вызывать токсическое воздействие на костный мозг, в настоящее время его применяют редко. Доксициклин назначают в дозе 100 мг 2 р/сут 14 дней. В последние годы растет частота успешного применения ципрофлоксацина; доза составляет 750 мг 2 р/сут 10 дней. Оба эти ЛП можно назначать перорально в одинаковых дозах. Необходимо разрабатывать новые терапевтические стратегии для более эффективного ведения пациентов с туляремией.
з) Профилактика. Профилактика туляремии предполагает минимизацию контакта с клещами и недопущение прямого контакта с дикими животными. Защита от клещей включает в себя одежду, доходящую до запястий и щиколоток, регулярный осмотр на предмет обнаружения клещей и использование репеллентов от насекомых, содержащих диэтилтолуамид. При снятии шкуры диких животных и разделке туш, особенно кроликов, необходимо надевать перчатки, а все мясо диких кроликов и другую дичь следует тщательно готовить.
Ранее применяли живую аттенуированную вакцину для обеспечения некоторой защиты исследователей, работающих с F. tularensis. В настоящее время вакцина отсутствует на рынке, но другая кандидатная вакцина проходит доклинические испытания.
РФ. Специфическую профилактику проводят живой сухой туляремийной вакциной людям, проживающим на территории, эндемичной по туляремии (плановую и внеплановую — по эпидемическим показаниям)*.
P.S. * Инфекционные болезни: национальное руководство / под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. 1104 с.
и) Прогноз. До того как лечение туляремии стало доступным, острый период заболевания часто длился до 1 мес, за которым следовали несколько месяцев истощения. Показатели смертности достигали 10%. При правильной диагностике и надлежащем лечении уровень смертности от туляремии в настоящее время составляет ≤1%.
