В настоящее время род Yersinia состоит из 19 видов, 3 из которых известны в качестве важных патогенов для человека — Yersinia pestis, Y, enterocolitica и Y. pseudotuberculosis. Остальные виды обычно рассматриваются как непатогенные и чаще всего выделяются из источников во внешней среде. Двумя вероятными исключениями являются Y. intermedia и Y. frederiksenii, которые были выделены из клинических проб, что предполагает их возможную роль в качестве редких патогенов человека.
а) Определение. Чума является угрожающим жизни, передающимся через блох заболеванием, которое наиболее широко известно как «черная смерть» в Средневековье. Чаще всего заболевание проявляется регионарным лимфаденитом, но также может принимать форму первичной пневмонии. Чума излечима при своевременной и адекватной АБТ.
б) Этиология. Чума вызывается Y. pestis, микроаэрофильной, грамотрицательной, неподвижной и неспорообразующей коккобациллой, принадлежащей семейству Enterobacteriaceae.
Y. pestis может существовать как факультативный внутриклеточный патоген с биполярным окрашиванием красителями Уэйсона, Гимзы и Райта (рис. 1). Y. pestis не имеет истинной капсулы, но имеет углеводно-белковую оболочку, состоящую из капсульного АГн или АГн фракции 1. Хотя считается, что существует только один серотип, штаммы можно классифицировать по биотипам. Три классических биотипа (antiqua, mediaevalis и orientalis) различаются по их способности расщеплять глицерол и восстанавливать нитраты.
Рисунок 1. Окрашенный по Уэйсону мазок крови умершего от септической чумы (Центр по контролю и профилактике заболеваний, США)
Все три биотипа встречаются в Азии, которая общепринято считается континентом возникновения чумы. Два биотипа существуют в Африке (antiqua и orientalis), но только биотип orientalis существует в естественной среде американских континентов. Все они высоковирулентны и вызывают практически идентичные признаки и симптомы у человека.
в) Эпидемиология. Чума эндемична в отдельных областях Африки, Азии и обеих Америк (рис. 2), включая запад США (рис. 3). В естественных условиях Y. pestis существует посредством циркуляции между некоторыми видами грызунов и обитающими на них блохами, которые служат переносчиками. Предполагается наличие двух основных типов цикла. Энзоотические циклы включают низкий уровень передачи среди относительно резистентных видов грызунов и, как считается, не представляют значительной угрозы для человека.
Рисунок 2. Распределение в мире случаев чумы у людей в 2010-2015 гг. (по данным Всемирной организации здравоохранения, Центра по контролю и профилактике заболеваний, США, и других источников)
Рисунок 3. Распределение случаев чумы у человека в США в 1970-2016 гг. Места возникновения случаев были произвольно расположены внутри округов, где произошел контакт с источником заражения, чтобы указать общее распределение и сгруппировать случаи по регионам. Одна точка помещается в округе с контактом для каждого случая чумы (Центр по контролю и профилактике заболеваний, США)
Однако распространение на более восприимчивые виды грызунов запускает эпизоотический цикл, при котором патоген быстро распространяется в их популяции, приводя к массовой гибели. После смерти грызунов-хозяев инфицированные блохи ищут кровь для питания в других источниках, в том числе у людей. Хотя не относящиеся к грызунам млекопитающие обычно являются тупиковыми хозяевами, иногда возможна вторичная передача; и питающиеся грызунами хищники и птицы потенциально способны распространять заболевание в соседние области путем переноса инфицированных блох грызунов. Недавняя работа предполагает возможное участие в сохранении Y. pestis в окружающей среде свободно живущих амеб.
Человек может заразиться чумой различными путями, и укус инфицированной от грызунов блохи — далеко не самый частый (рис. 4). Риск наиболее высок в эндемичных областях развивающихся стран, где зараженные блохами синантропные крысы, особенно Rattus rattus и R. norvegicus, обитают в непосредственной близости от людей. Восточная крысиная блоха, Xenopsylla cheopis, является особенно эффективным переносчиком Y. pestis и с готовностью кусает как крыс, так и человека.
Рисунок 4. Экология и передача чумы. Красные кружки указывают на зоонозные циклы. Частые пути передачи инфекции человеку указаны жирными стрелками, а редкие пути передачи — тонкими стрелками (Центр по контролю и профилактике заболеваний, США)
В США контакты с синантропными крысами возникают значительно реже, и большинство случаев вызваны укусами блох, обитающих на других грызунах, таких как суслики, луговые собачки, лесные хомяки и бурундуки. При этом укусы блох обычно происходят во время прогулок, охоты или других действий вне помещения. Если позволять собакам спать на постели хозяина, также появляется риск заражения, поскольку они могут принести блох, которыми были контаминированы во время пребывания на улице.
Хотя и не так часто, человек может быть заражен Y, pestis при тесном контакте с другими инфицированными млекопитающими.
Чрескожная передача микроорганизма возможна также при непосредственном контакте с инфицированными тканями, например при свежевании кролика для получения мяса, или в результате укуса или царапины инфицированными хищниками. Для общественного здравоохранения (ЗО) более существенное значение имеет передача инфекции воздушно-капельным путем. Обычно это происходит в результате контакта с животными или человеком с легочной формой чумы и приводит к первично-легочной форме этого заболевания, часто приводящей к смертельному исходу и способной при определенных обстоятельствах передаваться от человека к человеку.
Несмотря на наличие эндемичных в отношении чумы областей на многих континентах, эта инфекция у человека встречается относительно редко. Перед отменой стандартных извещений в 2007 г. ВОЗ сообщала всего о 1000-6000 в год случаев заболевания чумой у человека. За последние полвека основная масса сообщений о случаях заболевания сместилась с Юго-Восточной Азии на территорию Африки к югу от Сахары. Согласно последним статистическим данным ВОЗ за период 2010-2015 гг., 96,2% зарегистрированных в мире случаев приходятся на Мадагаскар, Демократическую Республику Конго и другие страны Африки (см. рис. 2).
Страны Азии представляют только 0,5% всех случаев, и еще 3,3% сообщений были получены из трех стран Америки — Боливии, Перу и США. Наибольшее беспокойство вызывает не среднее количество случаев, а потенциальная возможность внезапных вспышек инфекции. В августе 2017 г. на Мадагаскаре во время длительной автобусной поездки от легочной чумы скончался мужчина, в результате чего были заподозрены еще 2400 случаев. Хотя, скорее всего, у многих из них чумы не было, тем не менее социальные и экономические последствия были значительными.
В США чума была обнаружена в континентальных штатах западнее 100-го меридиана. Наибольшее количество случаев заболевания людей приходится на Нью-Мексико, далее следуют Аризона, Калифорния и Колорадо (см. рис. 3). С 2000 г. ежегодное число случаев заболевания колеблется в пределах 1-17, при этом большинство заболеваний возникает весной и летом. Случаи, о которых периодически сообщается в других штатах, вызваны поездками на запад, как произошло с жителем Джорджии в 2015 г., или в результате работы в лаборатории, как в Иллинойсе в 2009 г.
Инфекции, вызванные профессиональной деятельностью, возникают среди ветеринаров, биологов и охотников, включая случаи первичной легочной чумы у владельцев кошек и собак, с признаками легочной чумы, фарингита или абсцесса полости рта. Хотя передача инфекции от человека к человеку не регистрировалась в США с 1924 г., возможность такой передачи была определена в 2014 г. во время вспышки инфекции в Колорадо. Средние показатели летальности в США обычно <15%.
Возросли опасения о возможности использования чумы в качестве средства биотерроризма. В большинстве предполагаемых сценариев биотеррористы будут распространять чуму в аэрозольной форме, что потенциально приведет к многочисленным первичным легочным заболеваниям с высокой летальностью и всеобщей панике, особенно если созданные штаммы Y. pestis будут устойчивы к АБ, обычно используемым для ее лечения.
г) Патофизиология. Немного найдется более патогенных бактерий для человека, чем Y. pestis. Вирулентность микроорганизма отражает необходимость достижения высоких уровней бактериемии для дальнейшей передачи инфекции интактным блохам. Процесс начинается с момента проникновения Y. pestis в организм человека в результате укуса инфицированной блохи или другого чрескожного воздействия.
Некоторые бактерии уничтожаются полиморфноядерными лейкоцитами; однако другие проникают в мононуклеары и разносятся через лимфатические протоки в региональные ЛУ, где происходит их размножение.
Инфицированные ЛУ, называемые бубонами (рис. 5), могут выглядеть отечными и уплотненными уже в начале заболевания, но при гистологическом исследовании признаки воспалительной инфильтрации или повреждения сосудов выражены незначительно. Однако уже через несколько дней они содержат большое количество Y. pestis и плотных нейтрофильных инфильтратов, вызывающих значительное увеличение и болезненность, что является характерным признаком бубонной чумы. По мере прогрессирования заболевания геморрагический некроз и сосудистые нарушения становятся очевидными; отдельные узлы нагнаиваются, размягчаются и самопроизвольно вскрываются.
Рисунок 5. Маленький малагасийский мальчик с наличием бубона. Предоставлено Brook Yockey, Центр по контролю и профилактике заболеваний, США
В связи с разрушением структуры инфицированных ЛУ большое количество Y. pestis поступает в систему кровообращения, вызывая типичные симптомы грамотрицательного сепсиса. Возможно развитие ДВС, запускающего тромбоз капилляров, сосудистый некроз, экхимозы, дистальную гангрену, а также петехии на коже, слизистых и серозных оболочках (рис. 6). Дополнительные осложнения, выявляемые при аутопсии, включают диффузный геморрагический некроз селезенки, почечных канальцев, содержащих фибриновые тромбы, и мультифокальные некрозы в печени. Особую озабоченность вызывает гематогенное распространение в легкие, которое может привести к развитию вторичной легочной чумы.
Рисунок 6. Рука пациента с чумой с проявлением дистальной гангрены, вид которой мог привести к распространению термина «черная смерть». Предоставлено Brook Yockey, Центр по контролю и профилактике заболеваний, США
Вторичная легочная чума обычно проявляется скудным выделением мокроты и диффузными легочными инфильтратами. При отсутствии раннего лечения Y. pestis распространяется из интерстициального пространства легких в легочные альвеолы; количество мокроты увеличивается, при этом она становится розовой или кровянистой. В этот момент пациент с вторичной легочной чумой может инфицировать окружающих воздушно-капельным путем, при кашле.
Вдыхание инфицированных капель от пациентов с вторичной легочной чумой вызывает первичную легочную инфекцию после инкубационного периода продолжительностью 1-4 дня. У пациентов с первичной легочной чумой инфекция быстро прогрессирует: сначала дольковая пневмония, затем долевая и, наконец, многодолевая, с большим количеством Y. pestis в альвеолах и мокроте (рис. 7). Первичная чумная пневмония также контагиозна и при отсутствии ранней АБТ почти всегда приводит к летальному исходу.
Рисунок 7. Микрофотография легочной ткани умершего от первичной легочной чумы и септицемии. Следует отметить заполнение альвеол воспалительными клетками и обломками разрушенных клеток (Центр по контролю и профилактике заболеваний, США)
Важно отметить, что у небольшой части пациентов возможно развитие септицемии при отсутствии распознаваемых бубонов, пневмонии или других признаков локализованной инфекции, данное состояние определяется как первично-септическая чума. Не совсем понятно, почему у некоторых пациентов отсутствует локализованная симптоматика, хотя выраженные абдоминальные боли отмечаются часто.
Возможно, эти случаи отражают инфицирование через ЖКТ или через укус блохи в области тела с преимущественно внутренним расположением ЛУ
Было показано, что многие факторы вирулентности Y. pestis способствуют успешному обходу механизмов защиты иммунной системы организма-хозяина, и, возможно, таких факторов в будущем будет установлено еще больше. Способность избегать естественных механизмов защиты и распространяться в региональные ЛУ отчасти зависит от протеазы (PIa), кодированной на плазмиде 9,5 килобазы, что способствует деградации сгустков фибрина и стимулирует избыточную продукцию плазмина, способного влиять на воспалительный экссудат, разрушать внеклеточные белки и базальные мембраны, а также снижать уровни хемоаттрактантов. Другой фактор вирулентности, YopM, является одним из многих белков наружной мембраны Yersinia, кодированных генами среднеразмерной (70-5 килобаз) плазмиды Y. pestis.
Хотя большинство других белков наружной мембраны (Yops) расщепляются протеазой Pla, YopM резистентен к ее действию и, вероятно, способствует диссеминации Y. pestis, конкурируя с тромбоцитами за тромбин, тем самым снижая свертываемость, ингибируя активацию тромбоцитов и снижая местные воспалительные реакции. Первичное инфицирование и диссеминация в регионарные ЛУ также зависят от способности Y. pestis выживать, по крайней мере в течение короткого периода времени, внутри фагоцитов организма-хозяина.
Выживанию в таких условиях способствуют другие Yop, которые работают совместно с секреторным аппаратом типа III по доставке в фагоциты организма-хозяина тех Yops, которые действуют как внутриклеточные эффекторы. Такие эффекторные Yops повреждают цитоскелет фагоцитов и блокируют выработку ими провоспалительных цитокинов.
Поврежденные фагоциты теряют способность к уничтожению или захвату Y. pestis, тем самым позволяя этим бактериям выживать во внеклеточном пространстве лимфоидных тканей. Выживание Y. pestis у млекопитающих-хозяев также зависит от их способности накапливать железо в количестве, достаточном для роста. Наиболее важным способом потребления железа Y. pestis является сидерофорная система (иерсиниабактин), способная эффективно конкурировать за связывание железа, незаменимого питательного вещества.
Способность Y. pestis выживать внутри фагоцитов организма-хозяина повышается при поздних стадиях инфекции в результате экспрессии гликопротеинового капсульного АГн (cafl или АГн фракции 1), которая обеспечивает резистентность к фагоцитозу. Экспрессия cafl зависит от температуры, было установлено ее угнетение при охлаждении у блох-переносчиков и повышение при ТТ организма-хозяина.
д) Клинические проявления. Существует три наиболее распространенных формы чумы (в порядке убывания частоты): бубонная, септическая и легочная. Нетипичные проявления чумы включают менингит, фарингит, кожные язвы и остеомиелит. В редких случаях Y. pestis проникала через конъюнктиву, вызывая глазожелезистую чуму. Продолжительность инкубационного периода составляет 2-6 дней для бубонной чумы и 1-3 дня для первичной легочной чумы.
Характерные увеличенные и болезненные ЛУ (бубоны) при бубонной чуме возникают в одном или в нескольких ЛУ, наиболее близко расположенных к месту входных ворот инфекции (см. рис. 5). Считается, что в США большинство случаев заражения бубонной чумой происходит в результате укусов блохами нижних конечностей пациентов, на что указывает внешний вид паховых и бедренных ЛУ. Бубоны также часто возникают в подмышечных областях, что может быть вызвано непосредственным контактом с инфицированными животными или с другими зараженными блохами объектами.
В США шейные бубоны встречаются значительно реже, чем во многих развивающихся странах, скорее всего, из-за того, что люди там чаще спят на грязных полах в зараженных блохами хижинах, что повышает риски быть укушенными инфицированными блохами в голову и шею. Иногда в области укуса инфицированной блохой или воздействия другого источника заражения возникает воспаление кожи.
Симптомы бубонной чумы включают лихорадку, озноб, боли в мышцах и суставах, головные боли, выраженную общую слабость и недомогание. При отсутствии лечения у пациентов с бубонной чумой нарастает интоксикация, сохраняется гиперпирексия в сочетании с тахикардией, возбуждением, помутнением сознания, делирием и судорогами.
Чумной сепсис (септицемия) проявляется как быстро прогрессирующая генерализованная бактериемия и эндотоксинемия. У пациентов часто имеются симптомы, вызванные поражением ЖКТ, в том числе тошнота, рвота, диарея и боли в животе. Возможно развитие ДВС с появлением петехий, экхимозов, кровоточивости и ишемии дистальных участков конечностей. При поздних стадиях септицемии возможны развитие резистентной гипотензии, нарушение функции почек, оглушение и другие признаки ИТШ. У пациентов в поздних стадиях чумной септицемии также возможно развитие ОРДС, который иногда можно ошибочно принять за хантавирусный пульмональный синдром на Юго-Западе Америки.
В связи с высокой вероятностью молниеносного течения и летального исхода возможность излечения зависит от быстрой диагностики и своевременного начала соответствующей АБТ.
Легочная чума сопровождается лихорадкой, кашлем, дискомфортом в ГК с нарастающими болями, тахикардией, одышкой, мокротой с большим содержанием бактерий, ознобом, головной болью, болями в мышцах, общей слабостью и головокружением. По мере прогрессирования заболевания у пациентов могут развиться РДС, кровохарканье, сердечно-легочная недостаточность и острая СН. На ранних стадиях заболевания у пациентов с первичной легочной чумой могут отмечаться признаки локализованного вовлечения легких, начинающиеся в одном легком и быстро прогрессирующие до сегментарных уплотнений с последующей бронхопневмонией, со смертельным исходом всего через 1-3 дня после появления симптомов.
У пациентов с вторичной легочной чумой наличие локализованной инфекции в легких маловероятно, поскольку инфицирование легочной ткани происходит через систему кровообращения, в результате чего возникает диффузный интерстициальный пневмонит.
Внешний вид мокроты при первичной и вторичной легочной чуме также различен, поскольку если в первом случае она водянистая или слизистая, пенистая, иногда окрашенная кровью, то во втором случае она более скудная, плотная и вязкая.
е) Диагностика. Смертельные исходы от чумы обычно вызваны поздним обращением за лечением или ошибками ДД. ДД чумы в ее различных клинических формах включает стафилококковый или стрептококковый лимфаденит, а также пневмонию; болезнь кошачьих царапин; туляремию; шанкроид; острый филяриозный лимфаденит; микобактериальную инфекцию; септицемию, вызванную другими бактериями; менингококкемию; микоплазменную пневмонию и другие внебольничные пневмонии; болезнь легионеров; Ку-риккетсиоз; гриппозный пневмонит; хантавирусный легочный синдром; вирусную пневмонию, вызванную РСВ, ЦМВ или другими вирусами; ущемленную паховую грыжу.
Лабораторное подтверждение базируется на получении бактериальной культуры в сочетании со специфическим тестом лизиса бактериофагов или 4-кратного повышения титров АТл к капсульному АГн F1. Y. pestis в период 2-4 нед. Предпочтительно для посева использовать кровь, аспираты из бубонов, мокроту, жидкость бронхоальвеолярного лаважа и мазки из участков поврежденной кожи и слизистой оболочки глотки. При подозрении на чумной менингит также можно взять на исследование СМЖ.
Хотя процедуры для лабораторного подтверждения диагноза инфекции Y. pestis относительно просты, возможны задержки в их выполнении в связи с недостатком профессионализма и необходимых реагентов в общественных или справочных лабораториях. Системы автоматизированной идентификации бактерий часто ошибочно принимают X pestis за другие микроорганизмы (например, Pseudomonas luteola), что также задерживает установление правильного диагноза.
В связи с тем, что чума быстро прогрессирует и угрожает жизни, а рост культуры Y. pestis на культуральных средах до того, как они становятся видимыми, составляет >48 ч, особенно важно, чтобы пациенты с подозрением на чуму начали получать соответствующую АБТ сразу после взятия проб. Прямой метод люминесцирующих АТл может быть использован для идентификации бактерий X pestis в аспиратах из бубонов, образцах мокроты и смывов из трахеи; эта процедура занимает около 1 ч и обеспечивает предварительный диагноз инфекции. Предварительный диагноз также может быть быстро установлен путем определения ДНК Y. pestis методом ПЦР или специфических АГн Y. pestis при иммунологических исследованиях.
В некоторых развивающихся странах для выявления АГн или АТл чумы используются экспресс-иммунохроматографические тесты. Потенциальные преимущества этих тестов заключаются в минимальном лабораторном оборудовании, могут выполняться в полевых условиях с получением результатов через <1 ч. Однако надежность и клиническая точность этих тестов полностью не установлены, особенно при тестировании проб мокроты.
ж) Профилактика. Серийно выпускаемой противочумной вакцины в США не существует. Новейшие рекомбинантные вакцины, разработанные для стимуляции иммунного ответа на F1- и V-АГн Y. pestis, дали многообещающие результаты и эффективны при применении у мышей, однако маловероятно, что в ближайшем будущем они будут доступны для применения в общей практике.
В РФ специфическую ИПр чумы проводят по эпидемическим показаниям живой противочумной вакциной (людям, проживающим в эпизоотических очагах или выезжающим туда)*.
P.S. * СП 3.1.7.1380-03; Инфекционные болезни: национальное руководство / Под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. 1104 с.
Для человека риск заболевания чумой может быть снижен путем выполнения эффективных программ надзора для быстрой идентификации заболевания у людей и возникновения эпизоотий у животных с возможностью проведения действенных мероприятий. Когда это обоснованно, эпизоотические области могут быть обработаны инсектицидами для снижения риска укуса блох. Также должны быть приняты меры по ограничению доступа грызунов к местам хранения пищи. Иногда используются родентициды для снижения количества грызунов — источников инфекции, однако их применение не рекомендовано без выполнения эффективных мер против блох.
Люди, посещающие области, эндемичные в отношении чумы, или проживающие в них, должны избегать больных или мертвых животных и применять средства от насекомых для снижения риска укусов инфицированными блохами.
Собакам и кошкам нельзя разрешать свободно гулять на территориях, заселенных грызунами, и нужно обрабатывать их безопасными и эффективными средствами от блох. Хотя большинство собак, как представляется, обладает некоторой устойчивостью в отношении чумы, они могут заразиться и передать инфекцию непосредственно человеку. Кошки обладают высокой восприимчивостью, часто тяжело болеют и могут служить источником инфекции для своих владельцев и ветеринаров. Кошки, гуляющие в эндемичных районах и внезапно тяжело заболевающие, должны быть осмотрены ветеринаром.
Пациенты с легочной чумой должны находиться в условиях строгой изоляции ≥48 ч после начала адекватной АБТ, а людям, ухаживающим за такими пациентами, следует применять СИЗ (маски, перчатки, халаты, защитные очки). Хотя передача инфекции от человека человеку не подтверждалась в США в течение многих десятилетий, редкие случаи первичной легочной чумы возникали при непосредственном контакте с инфицированными кошками с повреждениями полости рта или с симптомами легочной чумы. Ветеринарный персонал в регионах, где чума является энзоотической, должен иметь соответствующие СИЗ (маски, перчатки, халаты, защитные очки) при осмотре больных кошек с подозрением на чуму.
ХПр-АБТ обычно рекомендуется людям в ситуациях с возможным относительно высоким риском инфицирования чумой, таких как тесный контакт с больным легочной чумой, уход за инфицированными Y. pestis животными или после укуса блохами от грызунов в регионах с недавней историей эпизоотии. Самыми последними рекомендуемыми для экстренной ХПр АБ являются доксициклин и ципрофлоксацин (табл. 1).
з) Лечение. Наиболее широко рекомендуемым ЛС для лечения чумы является стрептомицин (см. табл. 1), однако результаты РКИ в Танзании показали, что гентамицин и доксициклин обладают такой же эффективностью при лечении чумы у взрослых и детей, но с меньшей частотой нежелательных явлений. Обзор результатов лечения в Нью-Мексико также однозначно показал эффективность гентамицина и возможность его применения вместо стрептомицина. Тетрациклины эффективны при лечении неосложненной бубонной чумы, также эффективным считается хлорамфеникол, особенно при лечении чумного менингита.
Хотя устойчивости к АБ в США не придается особое значение, имелись редкие сообщения об устойчивости штаммов к тетрациклинам и другим ЛП, также возможна резистентность к стрептомицину и хлорамфениколу. Недавно FDA одобрило применение левофлоксацина, моксифлоксацина и ципрофлоксацина для лечения пациентов с чумой на основании Правил эффективности у животных, которые позволяют на примере исследования у животных, в данном случае нечеловекообразных приматов, показать эффективность предложенного лечения при отсутствии возможности проведения аналогичного исследования у людей.
и) Прогноз. Пациенты с неосложненной бубонной чумой быстро отвечают на адекватную АБТ с ослаблением большинства других проявлений в пределах 2-5 дней. Крупные бубоны при этом могут оставаться увеличенными >1 нед, с необходимостью проведения хирургического дренирования в случае некроза. В редких случаях при септицемии ишемические некрозы приводят к ампутации пальцев.
