Шигеллез — это острая инфекция толстой кишки, вызванная четырьмя видами бактерий рода Shigella (dysenteriae, flexneri, boydii, sonnei), характеризующаяся воспалением слизистой оболочки кишечника и лихорадкой. Клинически заболевание варьирует от водянистой диареи (гастроэнтерит, энтероколит легкой степени тяжести), до диареи с примесью крови (среднетяжелый колит) и выраженного колитического синдрома, при котором в течение суток наблюдаются несколько эпизодов кровянистого стула малого объема, спазмов в животе и тенезмов, болезненного натуживания с позывами к дефекации (тяжелый гемоколит).
а) Этиология. К роду Shigella относят грамотрицательные палочки, входящие в семейство Enterobacteriaceae и подсемейство Escherichieae. Точнее, это патогенный вариант Escherichia coli, но исторически его рассматривают как отдельный род. Действительно, несколько серотипов Е. coli вызывают заболевание, подобное шигеллезам, и обладают постоянными факторами вирулентности. Shigella sonnei наиболее распространена в промышленно развитых странах, а также в индустриальных странах Азии, Латинской Америки и Ближнего Востока.
В развивающихся странах преобладают S. flexneri и S. dysenteriae типа 1, которая вызывала вспышки заболевания в Латинской Америке, Азии и Африке с 1969 г. в течение многих лет, а начиная с конца 1990-х гг. по неизвестным причинам стала выявляться редко. S. boydii встречается в основном в индийском регионе. Продолжают появляться новые серотипы, которые в настоящее время невозможно обнаружить с помощью существующих реагентов для типирования, и в будущем они могут внести свой вклад в глобальную картину заболеваемости шигеллезами.
б) Эпидемиология. Шигеллы вызывают заболевания у человека (а иногда и у крупных приматов в неволе). Отсутствие других резервуаров инфекции означает, что источником заражения всегда является человек. CDC ведут пять различных баз данных по шигеллезам в США и еще одну базу данных по оценке устойчивости к антибактериальным ЛП, каждая из которых дает несколько разные оценки заболеваемости. Бактериологически подтвержденная заболеваемость шигеллезом, обусловленная главным образом S. sonnei (85%) и S. flexneri (9-10%), имеет тенденцию к снижению с 1970 г. (рис. ниже). Она меняется от года к году в зависимости от числа и размера вспышек.
Показатели заболеваемости лабораторно подтвержденными шигеллезами, представленные Центром по контролю и профилактике заболеваний (все виды), США, 1970-2015 гг. Верхняя часть: заболеваемость Shigella (все виды) и Shigella sonnei. С 1970 г. уровень заболеваемости Shigella (все виды) определяется заболеваемостью Shigella sonnei. Нижняя часть: заболеваемость всеми видами Shigella, кроме Shigella sonnei, включая инфицирование неуточненными видами. Показатели заболеваемости Shigella flexneri снижаются с 1980-х гг. С середины 1980-х гг. показатели заболеваемости шигеллезами, при которых вид не был идентифицирован, колеблются, но показательно, что иногда даже встречаются вспышки заболевания, при которых лаборатории общественного здравоохранения не классифицировали все изоляты шигелл. Инфекции, вызванные Shigella boydii и Shigella dysenteriae, в США встречаются редко
Инфицирующей дозой для шигелл в зависимости от вида является 10-10 000 микроорганизмов. Это объясняет, почему шигеллез так часто передается от человека к человеку. Микроорганизмы легко попадают из кала инфицированного человека другому человеку, чаще через руки, непосредственно в ротовую полость (фекально-оральный механизм) или косвенно через предметы (фомиты), которыми ранее пользовался инфицированный (контактно-бытовым путем).
В США 50% выявленных шигеллезов передаются непосредственно от человека к человеку. При таком пути передачи шигеллы занимают второе место по частоте среди острых диарейных заболеваний, хотя их значительно опережает норовирус. На детей младше 10 лет в совокупности приходится треть всех подтвержденных случаев инфекции. Наиболее высока заболеваемость шигеллезом у детей в возрасте 0-4 лет, что связано с пребыванием в дневных стационарах, где трудно поддерживать гигиену. На втором месте находятся дети 5-9 лет. Лица пожилого возраста, находящиеся в учреждениях долгосрочного ухода, являются еще одной группой высокого риска из-за низкого уровня соблюдения гигиены в этих учреждениях. Шигеллез также может передаваться половым путем, особенно среди мужчин, практикующих секс с мужчинами (МСМ).
В этой группе по сравнению с населением в целом больше распространенна инфекция, вызванная S. flexneri, и, как известно, она вызывает более тяжелые формы заболевания, чем S. sonnei, в частности диарею с кровью (гемоколит). Недавняя вспышка среди МСМ выявила заражение и среди другой, ранее неизвестной группы риска — бездомных, у которых ограничен доступ к чистой питьевой воде и безопасным продуктам питания, соблюдению мер санитарной гигиены и воде для мытья.
Шигеллезом также можно заразиться через зараженную пищу или воду. В 2016 г. Shigella была третьим по распространенности возбудителем острого гастроэнтерита в США, число подтвержденных случаев шигеллеза составило 2913, что на 7% больше, чем в среднем с 2013 по 2015 г.. Случаи заражения часто связаны с инфицированными людьми, которые выделяют микроорганизм с калом, и работающими с пищевыми продуктами при отсутствии у них симптомов или наличии минимальных клинических проявлений. В результате возникает вспышка заболевания с общим источником, как среди нескольких человек, так и среди нескольких штатов. Этиологию и источник такой вспышки достаточно легко определить.
В результате подобных вспышек были выявлены новые продукты, через которые происходило заражение, например свежая сальса или гуакамоле, приготовленные в ресторанах. Вспышки S. sonnei в различных странах, связанные с ввозом зараженных свежих продуктов из стран Африки или Юго-Восточной Азии, демонстрируют, как глобализация поставок пищевых продуктов может привести к всеобщему распространению инфекции, вызванной определенными штаммами Shigella. Это имеет важные последствия для ввоза штаммов Shigella, устойчивых к антибактериальным ЛП, из регионов мира, где лекарственная устойчивость особенно высока. Шигеллез среди МСМ также представляет собой подтвержденный механизм межконтинентального распространения шигелл, обладающих лекарственной устойчивостью.
Загрязнение плавательных бассейнов или мест для купания, обычно маленькими детьми, являющимися источниками инфекции, которые испражняются в воде, может привести к вспышкам среди восприимчивых к заболеванию людей любого возраста.
За исключением вспышек, о большинстве случаев острого шигеллеза в США не сообщается, потому что преобладающим возбудителем в этих случаях является S. sonnei, приводящая к легким формам заболевания, которые разрешаются самостоятельно и без проведения микробиологической диагностики. По оценкам CDC, в США ежегодно регистрируют 500 000 случаев шигеллезов, из которых 130 000 передаются через зараженную пищу. В США зарегистрировано лишь несколько случаев смерти от шигеллеза. Бессимптомное носительство шигелл обычно ограничено несколькими неделями; но поскольку этиологический диагноз шигеллеза, вызванного S. sonnei, устанавливают редко, выздоровевшие могут вернуться к своей обычной деятельности, оставаясь носителями, и таким образом продолжать передавать возбудитель.
Шигеллез в развивающихся странах протекает по-другому. Плотность населения способствует передаче инфекции от человека к человеку, а ограниченная доступность воды, туалетов, бытовой гигиены и холодильного оборудования для хранения пищевых продуктов увеличивает вероятность фекального загрязнения пищи или воды. Из-за отсутствия уборных или туалетов практикуется открытая дефекация, предоставляя мухам возможность переносить патогенные микроорганизмы и инфицировать пищу или воду, что еще больше увеличивает риск заражения людей.
Например, частота заражений контактно-бытовым путем от нулевого пациента в Бангладеш была в 44 раза выше по сравнению с группой пациентов аналогичной контрольной группы, заразившихся другими, небытовыми, путями передачи. Анализ шигеллеза с пищевым путем передачи в мире показал, что в 2010 г. были зарегистрированы 849 468 случаев заболеваний и 2621 смертельный исход в 61 стране со средним и высоким уровнем дохода, 188 000 000 случаев заболевания и 64 993 смертельных исхода в остальных 133 странах. Растущая распространенность менее тяжелого шигеллеза по всему миру, вызванного S. sonnei, а также S. boydii на Индийском субконтиненте, и исчезновение S. dysenteriae в последние годы может частично объяснять снижение смертности от шигеллеза в Азии на 98%.
Несомненно, важную роль также играют такие неспецифические мероприятия, снижающие, как известно, смертность от шигеллезов, как применение противокоревой вакцины, витамина А или цинка, улучшение общего состояния питания или обеспечение доступа к более качественной ПМСП и антибактериальным ЛП. В то время как S. sonnei и S. boydii обычно вызывают легкую форму инфекции, у истощенных детей, заразившихся большой дозой микроорганизмов, даже при условии получения квалифицированной МП в стационаре может развиться тяжелое, порой смертельное заболевание, подобное шигеллезу, вызванному S. flexneri. Поэтому шигеллез занял третье место как причина смерти от диарейных заболеваний в мире в 2015 г.: погибло 164 300 человек. Треть случаев приходилась на детей в возрасте <5 лет, в этой возрастной группе шигеллез также занял третье место среди всех причин смертельных исходов.
На людей в возрасте 15 лет и старше приходилось 60% смертей, среди которых шигеллез был ведущей причиной смерти от диарейных заболеваний.
Из-за малой инфицирующей дозы вспышки заболевания легко возникают во время сложных гуманитарных чрезвычайных ситуаций, таких как наводнения, оползни, землетрясения или скопление беженцев в многолюдных лагерях с ограниченными санитарными условиями. Недавние вспышки шигеллеза, вызванного лекарственно-устойчивыми S. sonnei и flexneri, были выявлены во временных лагерях в Европе для беженцев и мигрантов, покидающих Сирию и соседние страны из-за продолжающейся гражданской войны.
В США заболеваемость обусловлена вспышками, не имеет выраженных сезонных колебаний и в равной степени характерна как для женщин, так и для мужчин. S. sonnei несколько чаще встречается у женщин в возрасте 10-39 лет, чем у мужчин, что, предположительно, связано с их частым контактом с инфицированными маленькими детьми, тогда как тяжелый шигеллез, вызванный S. flexneri, значительно чаще по сравнению с женщинами встречается у мужчин, особенно чернокожих, в возрастной группе 20-69 лет, что, вероятно, связано с передачей инфекции среди МСМ. В развивающихся странах шигеллез встречается круглогодично, хотя заметные сезонные пики могут приходиться на сезон дождей, когда вследствие открытой дефекации микроорганизмы попадают в источники питьевой воды, или в сухой сезон, когда труднодоступна вода для личной гигиены.
в) Патофизиология. В результате изменений в экспрессии генов шигеллы при размножении в толстом кишечнике становятся устойчивыми к кислой среде, тем самым обеспечивая защиту бактерий при прохождении через кислую среду желудка нового восприимчивого организма и обусловливая низкую инфицирующую дозу, необходимую для передачи возбудителя. Пройдя через желудок, шигеллы выключают гены кислотной устойчивости и экспрессируют другие гены, которые позволяют им проникать в эпителий толстой кишки восприимчивого организма посредством сложных скоординированных механизмов. Есть два основных барьера, которые должен преодолеть возбудитель: во-первых, это конкурентное ингибирование нормального кишечного микробиома в толстой кишке с помощью пока еще не ясных механизмов и, во-вторых, проникновение через слой слизи, покрывающий эпителиальные клетки, чему способствуют экспрессия и высвобождение муколитических молекул.
Шигеллы также подавляют продукцию антимикробных пептидов слизистой оболочкой кишечника, что могло бы препятствовать их начальной инвазии в М-клетки, лежащие над пейеровыми бляшками. Затем бактерии транспортируются в собственную пластинку, где поглощаются макрофагами и вызывают продукцию воспалительных цитокинов, что приводит к гибели макрофагов, привлечению полиморфноядерных лейкоцитов в слизистую оболочку и миграции через нее. Вместе с индуцированным шигеллами разрушением белковых межклеточных контактов миграция лейкоцитов также способствует открытию плотных соединений между эпителиальными клетками. Это позволяет большему числу микроорганизмов получить доступ к базолатеральной мембране эпителиальных клеток толстой кишки, где они поглощаются по механизму, напоминающему фагоцитоз.
Затем шигеллы лизируют фагоцитарный пузырек, чтобы проникнуть в цитоплазму и пролиферировать там; будучи неподвижными, они используют свою способность связывать актин в цитоплазме, чтобы продвигаться к мембране эпителиальной клетки. Там по механизму индуцированного фагоцитоза они переходят от одной эпителиальной клетки к другой. Воспаление и гибель смежных пораженных эпителиальных клеток кишечника приводят к изъязвлениям слизистой оболочки и дальнейшей экссудации крови и лейкоцитов в просвет толстой кишки и в итоге к их появлению в стуле. В то же время в продолжении патологического процесса задействованы регулирующие пути, которые активируют врожденную иммунную систему в клетках-свидетелях, чтобы ограничить вторжение возбудителя в место поражения.
г) Клинические проявления. Инфекции, вызванные S. sonnei или S. boydii, обычно проявляются лихорадкой и водянистой диареей (энтерит) легкой или средней степени тяжести после инкубационного периода продолжительностью 1-3 сут (табл. 1). Они не приводят к серьезной дегидратации и обычно проходят самостоятельно в течение 3-5 сут. Однако при микроскопии кала можно обнаружить лейкоциты и эритроциты, что указывает на воспаление слизистой оболочки толстой кишки. При более выраженном воспалении, как, например, при шигеллезе, вызванном S. flexneri, изначально водянистая диарея переходит в кровянистую, а в некоторых случаях прогрессирует до тяжелого гемоколита с характерными для него многократными (10-40 и более раз в сутки) эпизодами кровянистого стула со слизью малого объема, коликами и тенезмами. Наиболее тяжелые формы инфекции, вызванные S. dysenteriae типа 1, быстро прогрессируют до тяжелого гемоколита.
Актуальность заболеваний, вызванных S. flexneri и S. dysenteriae типа 1, в развивающихся странах обусловлена тяжестью заболевания и разнообразием осложнений, а также тем, что они являются причиной смертельных исходов у детей. У части больных может развиваться бактериемия, вызванная представителями кишечной флоры, а тяжелое воспаление слизистой оболочки может приводить к токсическому мегаколону. Перфорация ободочной кишки и панколит — редкие осложнения, которые могут потребовать хирургического вмешательства. У детей младшего возраста брыжейка для ректосигмоидного отдела развита не полностью, поэтому сильный проктит приводит к напряжению при дефекации и выпадению прямой кишки. У маленьких детей быстрое повышение ТТ иногда вызывает судороги, которые, однако, отличаются от типичных фебрильных судорог редкостью генерализованных припадков, а также тем, что встречаются и в более старшем возрасте.
Другие проявления со стороны ЦНС, такие как оглушение, связывают с наличием гипогликемии из-за отказа от приема пищи и недостаточного глюконеогенеза или гипонатриемии как следствия неадекватной секреции АДГ. Анорексия может быть длительной и достаточно выраженной, что в сочетании с продолжающимся катаболизмом мышечного белка в организме больного, обусловленным чрезмерной продукцией провоспалительных цитокинов и энтеропатией с потерей белка из-за колита, приводит к разной степени белково-энергетической недостаточности, которая иногда прогрессирует до квашиоркора и смертельного исхода. Инфекция S. flexneri также может спровоцировать развитие реактивного артрита и других аутоиммунных воспалительных проявлений, таких как тендинит, конъюнктивит, увеит, уретрит или узловатая эритема, которые в совокупности и составляют реактивный артрит (ранее — синдром Рейтера).
Это происходит в первую очередь у людей с АГн HLA-B27 и может быть следствием молекулярной мимикрии. Инфекция S. dysenteriae типа 1 иногда приводит к развитию лейкемоидной реакции в виде тромбоцитопении и микроангиопатической гемолитической анемии, вслед за которой часто следуют ГУС и ОПН.
Факторы вирулентности присутствуют в большой плазмиде вирулентности, обнаруженной у всех шигелл, а также у энтероинвазивных серотипов Е. coli, способных вызывать сходные по клинической картине заболевания. Плазмида вирулентности кодирует белки системы секреции III типа, которая облегчает перенос микробных эффекторных молекул в клетки организма заразившегося; эти белки влияют на актиновый цитоскелет клетки организма хозяина и облегчают перемещение возбудителя в их цитоплазму. Молекулярные механизмы, которые в процессе интенсивного изучения оказываются очень сложными, опосредованы вовлечением и координацией нескольких кальцийзависимых и независимых клеточных регуляторных путей.
Попадая внутрь эпителиальной клетки, бактерии скрываются от иммунного ответа хозяина. Шигеллы также секретируют белки, которые прерывают иммунные сигнальные пути и блокируют врожденный иммунный ответ — с учетом того, что краткосрочной целью микроорганизма является его размножение и последующее выделение с фекалиями в надежде встретить другой восприимчивый макроорганизм. Те же механизмы в итоге способствуют уничтожению возбудителей на более поздних стадиях инфекции, когда нейтрофилы играют ключевую роль в разрешении заболевания, уничтожая бактерии и разрушая белки вирулентности шигелл. S. dysenteriae типа 1 и некоторые серотипы Шига-токсинпродуцирующей Е. coli (особенно О157: Н7 и др.) также секретируют аналогичные белковые токсины, которые подавляют синтез белка и непосредственно вызывают гибель клеток хозяина. По этой причине такие инфекции часто протекают в тяжелой форме.
Шига-токсины играют важную роль в патогенезе ГУС, потенциально смертельного осложнения, так как их мишенью является эндотелий сосудов почек.
д) Диагностика. По клинической картине определить этиологию водянистой диареи при отсутствии микроскопии стула (с обнаружением эритроцитов и лейкоцитов в материале), микробиологической или молекулярной диагностики (некультуральные методы диагностики) невозможно. У пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми формами гемоколита стандартные лабораторные исследования выявляют наличие лейкоцитоза в крови с выраженным палочкоядерным сдвигом. В развитых странах такие клинические проявления чаще всего связаны с Шига-токсинпродуцирующими Е. coli (STEC), например серотипа О157:Н7, или S. flexneri, реже Campylobacter jejuni, нетифоидных видов Salmonella и совсем редко Yersinia enterocolitica или Entamoeba histolytica. У пациентов, недавно получавших антибактериальные ЛП, кровянистая диарея часто вызвана Clostridium difficile.
Напротив, в ходе крупного международного исследования детской диареи умеренной и тяжелой степени в странах с низким и средним уровнем дохода было показано, что S. flexneri является наиболее частой причиной кровянистой диареи, при этом не было выявлено случаев S. dysenteriae среди >10 000 обследованных лиц. Однако синдромальный диагноз колита не всегда означает шигеллез. В исследовании, проведенном в Кении, только у 7 из 63 детей с шигеллезом, подтвержденным посевом кала, наблюдали клинически выраженную дизентерию (чувствительность — 11%, доверительный интервал — 4,6-21,6%). Культуральный метод диагностики не только требует нескольких дней для получения результата, но и часто недостаточен для оценки распространенности заболевания.
Кроме того, отрицательные результаты могут быть связаны с ненадлежаще выполненным сбором образцов, задержкой в выполнении исследования или отсутствием возможности применить наиболее подходящие методы культивирования, а также предшествующим введением АБ, что затрудняет выявление еще жизнеспособных, но уже некультивируемых организмов. Напротив, результаты других диагностических исследований могут быть готовы в течение нескольких часов, и по этим причинам анализы с выявлением АГн или ПЦР становятся более перспективными, хотя являются более дорогостоящими. В условиях нехватки ресурсов применение более чем одной селективной питательной среды и получение нескольких образцов может повысить число положительных результатов.
Первичный скрининг основан на отсутствии у шигелл способности ферментировать лактозу, дополнительных исследований лактозонегативных колоний для выявления анаэробной ферментации глюкозы, а также отсутствии подвижности или образования сероводорода, что отличает шигеллы от сальмонелл. Для специфической диагностики применяют стандартные серологические методы определения О-АГн шигелл.
Поэтому культуральный метод требует нескольких дней для получения результатов. В случае легкой водянистой диареи, вызванной S. sonnei, пациент обычно выздоравливает к тому времени, когда становятся известны результаты лабораторных исследований, поэтому они не имеют большого значения для лечения. Диагностическая значимость посева максимальна, когда исследуют материал только пациентов со среднетяжелым и тяжелым гемоколитом. Результаты необходимы для выбора схемы эмпирического лечения и эпидемиологических целей, а также определения чувствительности к АБ для отслеживания устойчивости и выбора эффективных ЛП, если показана АБТ.
