а) Лечение. У здоровых взрослых и детей большинство шигеллезов протекают в форме легкой диареи, не требующей диагностического обследования или лечения антибактериальными ЛП. Результаты клинических испытаний подтверждают показания применения АБ в лечении среднетяжелых и тяжелых форм гемоколитов, вызванных шигеллами, с целью уменьшения продолжительности лихорадки, диареи и других тяжелых симптомов.
На протяжении многих лет для лечения шигеллезов применяют ЛП, выбор которых осуществляют в определенной последовательности, что обусловлено развитием лекарственной устойчивости: тетрациклин, хлорамфеникол, ампициллин, триметоприм/сульфаметоксазол, налидиксовую кислоту, пивмециллинам, ципрофлоксацин, азитромицин и цефтриаксон. При заболевании, вызванном чувствительными к АБ штаммами, любой из этих ЛП эффективен для клинического и микробиологического выздоровления, и доказательства превосходства одного ЛП над другим в настоящее время отсутствуют.
Однократный прием или короткий курс лечения кажутся многообещающим направлением, но данные об их эффективности остаются ограниченными и требуют дополнительных исследований. Некоторые исследования показывают, что цефиксим (пероральный цефалоспорин III поколения) эффективен у детей, но менее эффективен у взрослых, а амоксициллин менее эффективен, чем ампициллин. Неабсорбируемые АБ, такие как пероральный фуразолидон, рифаксимин и гентамицин, обладают активностью in vitro в отношении шигелл, но при клиническом применении данные ЛП показали противоречивую эффективность и не рекомендованы, поскольку для оптимального лечения требуются терапевтические уровни ЛП как в просвете, так и в слизистой оболочке кишки.
Рис. ниже иллюстрирует стратегию АБТ и рекомендуемые ЛП против шигеллезов у детей и взрослых в странах с высоким и низким уровнем доходов.
Лечение шигеллеза
Возможные методы лечения шигеллеза становятся все более ограниченными из-за растущей и широко распространенной резистентности в странах как с высоким, так и с низким уровнем доходов. В апреле 2017 г. CDC выпустили руководство с рекомендациями по лечению шигеллеза АБ в США для пациентов с осложнениями, ослабленным иммунитетом или тяжелыми сопутствующими заболеваниями, требующими госпитализации, а также страдающих сопутствующими инфекционными заболеваниями.
Поскольку определение этиологии диареи может занять 3-5 сут, в таких случаях необходимо назначать эмпирическую схему лечения до получения результатов посева. Территориальные данные о чувствительности должны определять выбор антибактериального ЛП, и это является основанием для систематического сбора информации о лекарственной чувствительности. В рекомендациях CDC описано появление и распространение штаммов Shigella в США с повышенными значениями минимальной подавляющей концентрации для ципрофлоксацина от 0,12 до 1 мкг/мл.
Необходимо знать, что согласно лабораторным стандартам эти штаммы классифицируют как чувствительные к ципрофлоксацину, но при этом они могут обладать генами устойчивости к фторхинолонам, которые, как известно, снижают чувствительность и приводят к потенциально неэффективному лечению или длительному выделению возбудителя, тем самым повышая риск повторных случаев заболевания. По этим причинам CDC рекомендует не лечить фторхинолонами заболевания, вызванные штаммами Shigella с минимальной подавляющей концентрацией 0,12 мкг/мл или выше. Группы МСМ подвергаются повышенному риску экспрессии устойчивых к АБ штаммов.
Устойчивость более выражена в развивающихся странах, где выше показатели заболеваемости и АБ-ЛП применяются чаще. Как следствие, лечение шигеллеза пероральными ЛП становится все более сложной задачей с сильно ограниченными терапевтическими возможностями.
В Южной Азии большинство штаммов в настоящее время нечувствительны к ципрофлоксацину, и быстро растет резистентность к азитромицину. Возможно, что в ближайшем будущем будут отсутствовать ЛП для перорального применения, к которым чувствительны шигеллы, что сделает затруднительным лечение распространенных внебольничных детских инфекций. CDC и ВОЗ недавно объявили устойчивые к АБ шигеллы серьезной угрозой общественному здоровью, требующей введения новых мер.
Комитетом экспертов ВОЗ по использованию основных ЛС 2017 г. в настоящее время не рекомендовано назначение АБТ при эпизодах диареи без примеси крови или сопутствующей лихорадки, в том числе вызванных шигеллами. Ципрофлоксацин является ЛП первой линии при среднетяжелых и тяжелых формах болезни, а азитромицин, цефиксим и цефтриаксон являются ЛП второй линии для штаммов, устойчивых к ципрофлоксацину. Однако недавнее крупное международное исследование выявило высокую остаточную смертность среди детей в развивающихся странах в течение 60-90-дневного периода после перенесенной острой водянистой диареи средней или тяжелой степени, причем значительную часть этих случаев связывают с шигеллами.
Неизвестно, улучшает ли эмпирическое лечение выживаемость детей с тяжелой степенью дегидратации или гипотрофией в развивающихся странах при легких и средних формах шигеллеза. В настоящее время ведется международное клиническое исследование, в котором оценивают эффективность эмпирической терапии азитромицином у детей младше 2 лет с тяжелым энтероколитом или гипотрофией в странах с высокими показателями детской смертности.
При тяжелом шигеллезе быстрое начало эффективного лечения АБ-ЛП сокращает длительность заболевания и способствует быстрому разрешению таких симптомов, как лихорадка, колики и тенезмы. Данные, полученные в Бангладеш, демонстрируют, что своевременное начало лечения инфекций, вызванных S. dysenteriae 1-го типа, снижает частоту ГУС и, предположительно, других осложнений, вызванных воспалением толстой кишки, таких как мегаколон, перфорация и выпадение прямой кишки. Парентеральное введение цефтриаксона наиболее эффективно при тяжелых или лекарственно-устойчивых формах, у детей с иммунодефицитами, включая ВИЧ, при невозможности принимать пероральные ЛП из-за рвоты или нарушения сознания.
Однако это требует госпитализации или амбулаторного лечения и наблюдения, что снижает доступ к лечению и увеличивает его стоимость. Кроме того, растущая распространенность изолятов р-лактамаз расширенного спектра S. flexneri и S. sonnei, экспрессирующих β-лактамазу СТХ-М-типа, которая отвечает за устойчивость ко всем β-лактамным АБ, за исключением цефамицинов и карбапенемов, уже ставит под угрозу рассмотрение цефтриаксона как эффективного варианта лечения.
При более тяжелых инфекциях такие осложнения, как гипогликемия или гипонатриемия, можно лечить с помощью в/в-введения глюкозы или физиологического р-ра, и пациенты должны находиться под наблюдением медицинского персонала. Колит, в первую очередь связанный с S. dysenteriae 1-го типа, с токсическим мегаколоном и перфорацией кишечника представляет собой сложную задачу. Чтобы скорректировать выпадение прямой кишки у младенцев, слизистую оболочку следует увлажнять физиологическим р-ром, пока не удастся добиться ручного вправления.
Однако благодаря недавнему исчезновению S. dysenteriae типа 1 частота таких осложнений снижается. Длительная анорексия и катаболические реакции при шигеллезе требуют пристального внимания к восстановлению нутриционного статуса, особенно у детей с гипотрофией в развивающихся странах. Даже при соблюдении белковосодержащей и высококалорийной диеты, необходимой после перенесенного заболевания, процесс восполнения запасов питательных веществ может быть в 4 раза длительнее самого заболевания, из-за чего полное восстановление нормального уровня питания может оказаться невозможным до того, как произойдет следующий эпизод инфекции, который приведет к дальнейшему ухудшению нутриционного статуса.
Назначение цинка обладает слабым клиническим эффектом, который заключается в уменьшении продолжительности симптомов, а также снижении частоты последующей заболеваемости диареей. Руководствами ВОЗ рекомендован прием цинка всем детям в условиях ограниченных ресурсов при диарее, когда дефицит цинка достаточно распространен.
Иногда могут возникать судороги, но обычно они проходят самостоятельно, а другие неврологические осложнения купируются восполнением потерь жидкости и электролитов и коррекцией гипогликемии и гипонатриемии. Реактивный артрит составляет более серьезную проблему, так как представляет собой аутоиммунный ответ, который развивается в основном у генетически предрасположенных лиц, обладающих АГн HLA-B27. При хроническом деструктивном артрите в дополнение к АБТ для устранения возбудителя может потребоваться назначение НПВС, ГКС или ингибиторов воспалительных цитокинов, а также последующее длительное лечение и наблюдение.
Некоторые данные свидетельствуют о том, что ЛС, снижающие моторику, противопоказаны при шигеллезе, особенно в случае кровянистой диареи у маленьких детей, так как данные ЛП могут замедлять перистальтику и тем самым продлевать контакт между микроорганизмами и слизистой оболочкой, способствуя увеличению микробной инвазии, патологических изменений и тяжести заболевания, а также развитию токсического мегаколона.
б) Профилактика. Личная гигиена (в частности, мытье рук после утилизации подгузников инфицированных детей и перед приготовлением пищи), санитарная утилизация фекалий и защита источников питания и воды от микробного заражения необходимы для ограничения распространения шигеллеза. Предотвращение распространения инфекции в детских садах является особенно серьезной задачей, так как трудно помешать маленьким детям постоянно исследовать мир, собирать бактерии на руках и брать в рот пальцы или зараженные предметы. В таких условиях взрослым, осуществляющим уход за детьми, необходимо соблюдать правила личной гигиены и следить за тем, чтобы дети также мыли руки.
Даже если мыла и воды достаточно, дезинфицирующие средства для рук весьма эффективны и более удобны. При отсутствии мыла можно использовать воду с песком или золой.
Рекомендовано не допускать инфицированных детей к посещению детского сада до тех пор, пока посев кала не станет отрицательным, если ранее были получены положительные посевы, или изолировать недавно заболевших детей от здоровых, однако соблюдение таких мер затратно и трудновыполнимо. Соблюдение мер гигиены в быту при наличии носителей заболевания, включая частое мытье рук, осторожность при утилизации загрязненных подгузников или нижнего белья, регулярная обработка поверхностей, с которыми они контактировали, дезинфицирующим средством, таким как лизол, и соблюдение мер предосторожности при приготовлении пищи, могут помочь ограничить распространение инфекции в быту.
Перечисленные меры труднее реализовать в условиях ограниченных ресурсов без доступа к воде для личной гигиены, не говоря уже о наличии чистой питьевой воды, туалетов или надлежащим образом обслуживаемых уборных, возможности покупать дезинфицирующие средства или хранить продукты в холодильнике.
Разработка вакцины, особенно против наиболее вирулентных видов, стала бы удачным решением. Однако, несмотря на большие усилия и прогресс в исследованиях, безопасная и эффективная вакцина пока не была разработана или одобрена для применения. Вакцины против шигелл сложно разработать ввиду множественности видов и серотипов, недостаточного понимания механизмов иммунитета и перекрестной защиты, отсутствия достоверной животной модели и низкого коммерческого интереса.
В число групп населения США, которым может быть рекомендована вакцинация против шигеллеза, входят путешественники или военнослужащие, которые направляются в районы высокого риска. В странах с низким уровнем дохода мультивалентная вакцина широкого спектра действия против S. flexneri и S. sonnei, двух наиболее распространенных видов шигелл, на протяжении последних 20 лет была бы чрезвычайно полезной, поскольку ежегодно шигеллез по-прежнему является причиной значительной доли смертельных исходов от диарейных заболеваний. В настоящее время считается, что серотип-специфический иммунитет играет ключевую роль при шигеллезе.
Кандидатные аттенуированные оральные живые вакцины, вероятно, больше подходят для путешественников и военнослужащих, направляемых в районы высокого риска; к сожалению, вакцины, наиболее эффективные для индукции иммунитета, также являются наиболее реактогенными, вызывая у пациентов лихорадку и часто легкую диарею. Для детей, проживающих в эндемичных районах, в настоящее время разрабатывают инактивированные цельноклеточные вакцины, конъюгатные О-липополисахаридные вакцины и субъединичные кандидатные вакцины. Конъюгатные липополисахаридные вакцины нового поколения являются наиболее многообещающими.
Пока не идентифицированы общие защитные АГн, наиболее вероятная стратегия разработки вакцины будет основана на комбинации серотип-специфических АГн наиболее распространенных и перекрестных изолятов шигелл. Усовершенствование моделей заражения человека шигеллами может ускорить разработку вакцины против шигеллеза.
в) Прогноз. Инфекции, вызванные S. sonnei, и большинство случаев инфекций, вызванных S. boydii, протекают в легкой форме и проходят самостоятельно, без последствий. Заражение S. flexneri или S. dysenteriae поддается лечению АБ-ЛП. При неэффективности лечения следует подозревать наличие лекарственно-устойчивого штамма или другого возбудителя. В некоторых случаях тяжелый шигеллез с панколитом ошибочно принимают за ВЗК. Если пациенту при этом назначают ГКС, последствия могут быть непоправимыми.
Несмотря на то что раннее и эффективное лечение S. dysenteriae типа 1 снижает риск таких осложнений, как ГУС и, возможно, мегаколон и перфорация кишечника, в 25% случаев ГУС развивается необратимая почечная недостаточность, а в небольшой доле случаев он может прогрессировать до терминальной стадии почечной недостаточности. Из-за аутоиммунной природы реактивного артрита, обычно связанного с S. flexneri, раннее лечение не может предотвратить его развитие, но может уменьшить его тяжесть. Заражение одним серотипом шигелл, как правило, обеспечивает стойкий иммунитет от повторного заражения тем же штаммом, но делает человека восприимчивым к другим штаммам и серотипам.
