Во всем мире периодический синдром, связанный с рецептором ФНО (TRAPS), является вторым по частоте диагностики синдромом наследственной рецидивирующей лихорадки после ССЛ. TRAPS характеризуется повторяющимися эпизодами лихорадки и локализованного воспаления, во многом напоминающими ССЛ, но отличающимися ключевыми признаками (отмеченными ниже) и вызываемыми мутациями в гене TNFRSF1A, кодирующем рецептор ФНО с массой 55 кДа (TNFR1, р55, CD120a).
В то время как для диагностики ССЛ положительный генетический тест не является необходимым, для диагностики TRAPS требуется идентификация мутации в гене рецептора ФНО.
Одна из первых подробно описанных семей с заболеванием, которое позже было определено как TRAPS, имела ирландское происхождение. Это состояние было названо семейной ирландской лихорадкой, чтобы подчеркнуть этническое происхождение и клинические отличия от ССЛ. Однако после выявления мутаций в гене рецептора ФНО в семьях, имеющих другое происхождение, было предложено этнически нейтральное наименование TRAPS.
а) Патофизиология. Рецептор ФНО р55 состоит из четырех внеклеточных доменов, богатых цистеином, трансмембранной части и внутриклеточного домена смерти. На сегодняшний день почти все описанные мутации кодирующей последовательности происходят во внеклеточных доменах, и одна треть представляет собой миссенс-замены остатков цистеина, которые нарушают высоко консервативные дисульфидные мостики. Первоначально при TRAPS был описан дефект индуцированного активацией расщепления внеклеточного домена рецептора р55 у пациентов с мутацией C52F TNFRSF1A.
Данный феномен, возможно, приводит к нарушению гомеостаза вследствие аномалии регуляции мембранных рецепторов и уменьшения выделения их потенциальных растворимых антагонистов. Однако не все TRAPS-ассоциированные мутации TNFR1 проявляются этим дефектом шеддинга, и недавние исследования указывают на более сложную патогенетическую картину с мутациями внеклеточных доменов, приводящими к дефекту транспорта и внутриклеточному накоплению мутантного белка TNFR1.
Спонтанная передача сигналов и, возможно, активация развернутого белкового ответа приводят к продукции митохондриальных активных форм кислорода, конститутивной активации митоген-активируемых протеинкиназ и увеличению выработки провоспалительных цитокинов миелоидными клетками, несущими мутантный рецептор.
б) Диагностика. Хотя генетическое тестирование необходимо для диагностики TRAPS, некоторые клинические признаки помогают отличить данное заболевание от ССЛ. К таковым относятся этническая принадлежность (ССЛ наблюдается преимущественно у лиц средиземноморского и ближневосточного происхождения, тогда как TRAPS имеет более широкое распространение), тип наследования (АуР при ССЛ, АуД при TRAPS) и, как правило, более длительное течение приступов, которое иногда приближается к постоянному.
Сыпь при ССЛ обычно представляет собой эризипелоидную эритему на нижней конечности, тогда как у пациентов с TRAPS часто наблюдается характерная эритематозная сыпь, которая, как правило, локализуется над областью миалгии и может мигрировать по туловищу или центробежно на конечности. Поражение глаз с периорбитальным отеком, конъюнктивитом и иногда даже увеитом наблюдается при TRAPS, но не при ССЛ. Наконец, если при ССЛ колхицин намного более эффективен, чем ГКС, то в случае TRAPS наблюдается обратная ситуация.
Тем не менее, не считая разницы в продолжительности приступов и восприимчивости к фармакологическому лечению, абдоминальные, плевральные, синовиальные проявления и даже симптомы со стороны мошонки при этих двух заболеваниях довольно схожи. Обычно TRAPS так же, как и ССЛ, дебютирует в детстве, а при отсутствии лечения у 10% пациентов развивается системный амилоидоз АА. Как и при ССЛ, ожидаемая продолжительность жизни при неосложненном амилоидозом TRAPS остается нормальной.
Как отмечалось ранее, диагноз TRAPS устанавливается путем идентификации мутаций TNFRSF1A в соответствующей клинической ситуации. Один вариант, замена аргинина глутамином в положении 92 (R92Q), присутствует у >1% людей европейского происхождения и может быть связан с более широким спектром клинических проявлений, чем обычно наблюдается при TRAPS, включая ранние воспалительные артриты или, в некоторых случаях, полное отсутствие симптомов.
Замена лизина на пролин в положении 46 (P46L) была описана у афроамериканских пациентов с TRAPS и связана с дефектом шеддинга рецепторов, но она также наблюдается у здоровых людей контрольной группы из Западной Африки. Эти данные указывают на наличие «серой зоны» при диагностике TRAPS и подчеркивают потенциальную роль полиморфизма в генах рецидивирующей лихорадки при других более распространенных воспалительных фенотипах.
в) Лечение. Лечение TRAPS зависит от частоты и тяжести приступов. У пациентов с относительно редкими легкими приступами могут быть эффективны НПВС. Пациентов с более тяжелыми нечастыми приступами можно лечить ГКС, хотя могут потребоваться более высокие дозы, если эпизоды учащаются, и токсичность может ограничивать лечение.
У пациентов с тяжелыми приступами, возникающими один раз в месяц или чаще, может быть оправдано лечение этанерцептом, растворимым гибридным белком рецептора ФНО p75:Fc. Возможно, это уникальный эффект этанерцепта, поскольку неофициальные данные свидетельствуют о том, что моноклональные АТл к ФНО в действительности могут усугублять течение TRAPS. В соответствии с моделью, предполагающей усиление регуляции компонентов инфламмасомы NLRP3 за счет аберрантной передачи сигнала воспаления при TRAPS, ингибиторы ИЛ-1 также оказались высоко эффективными при TRAPS.
Недавно канакинумаб получил одобрение регулирующих органов после рандомизированного исследования, которое продемонстрировало эффективность ЛП в лечении обострений TRAPS.
