Три редких рецидивирующих лихорадочных заболевания, обычно начинающихся в раннем возрасте, связаны с мутациями в гене NLRP3 (ранее CIAS1), кодирующем белок под разными названиями: криопирин, NLRP3, NALP3, PYPAF1 или CATERPILLER 1.1, основной компонент инфламмасомы NLRP3, активирующей каспазу-1. Эти расстройства называют криопиринопатиями, или криопирин-ассоциированными периодическими синдромами.
Наименее тяжелым клиническим фенотипом является семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS; familial cold autoinflammatory syndrome; ранее назывался семейной холодовой крапивницей), который наследуется доминантно и отличается однодневными приступами озноба, лихорадки, головной боли, диффузной кожной сыпи по типу крапивницы, артралгий и конъюнктивита, спровоцированными общим переохлаждением. Амилоидоз при FCAS встречается редко. Синдром Макла-Уэллса (MWS; Muckle-Wells syndrome), также наследуемый доминантно, при котором 1-2-дневные эпизоды озноба, лихорадки, крапивницы, болей в конечностях и артрита возникают независимо от воздействия холода, характеризуется промежуточной степенью тяжести проявлений.
При MWS часто встречается нейросенсорная тугоухость, возможен системный амилоидоз. Наиболее тяжелым фенотипом, связанным с NLRP3, является младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (NOMID; neonatal onset multisystem inflammatory disease), известное в Европе как хронический неврологический кожный и суставной синдром (CINCA; chronic neurologic cutaneous and articular syndrome). Обычно он носит спорадический характер в связи со снижением репродуктивной способности большинства пациентов.
Лихорадка и конституциональные симптомы возникают почти ежедневно, часто с рождения, сопровождаются генерализованной кожной сыпью по типу крапивницы, своеобразной артропатией с эпифизарным разрастанием длинных костей, а также поражением ЦНС, включая хронический асептический менингит, увеит и воспаление внутреннего уха, что может привести к задержке умственного развития, слепоте и тугоухости. При всех трех криопиринопатиях сыпь не является истинной крапивницей, так как в ее основе лежит нейтрофильная, а не мастоцитарная инфильтрация, а уровни гистамина в сыворотке не повышены.
Поскольку у некоторых пациентов с FCAS, MWS и NOMID/CINCA отсутствуют явные герминативные мутации в гене NLRP3, эти диагнозы остаются клиническими, хотя генетическое тестирование служит ценным дополнением и значительно увеличивает частоту распознавания всех трех состояний. Глубокое секвенирование выявило соматические мутации в гене NLRP3 у некоторых пациентов с симптомами, соответствующими CAPS, которых при стандартном генетическом тестировании мутации не выявляются. Кроме того, сообщалось о перекрестных синдромах, которые занимают промежуточное положение между FCAS, MWS и NOMID/CINCA. NLRP3 является лишь одной из ряда инфламмасом, собранных из продуктов генов семейства NLR.
Один из генов этого семейства, мутации которого усиливают функцию белка NLRP1, в значительной степени экспрессируется в коже, что лежит в основе спектра заболеваний, характеризующихся нарушением кожной кератинизации, артритами, системным воспалением и самоизлечивающейся ладонно-подошвенной карциномой. Мутации с усилением функции в гене NLRC4, другом внутриклеточном члене семейства NLR, были зарегистрированы у пациентов со спектром симптомов от FCAS-подобного синдрома до тяжелого воспалительного заболевания с развитием энтероколита в младенческом возрасте и синдромом активации макрофагов.
Уровни ИЛ-18, цитокина, связанного с ИЛ-1, который также внутриклеточно обрабатывается инфламмасомами NLR, особенно повышены у пациентов с мутациями NLRC4. Блокада ИЛ-18 оказалась успешной в облегчении симптомов у одного тяжелобольного пациента, резистентного к другим методам лечения.
а) Лечение. Применение анакинры, рекомбинантного антагониста рецептора ИЛ-1, эффективно для контроля лихорадки и уровней белков острой фазы при всех трех криопиринопатиях. Пролонгированное исследование большой серии пациентов в Национальных институтах здравоохранения США показало, что длительное лечение анакинрой значимо уменьшает воспаление в ЦНС и повреждение органов-мишеней при NOMIDZ CINCA. Следствием этого стало разрешение регулирующими органами применения анакинры для лечения этого состояния в США и Европе.
Более поздние исследования также документально подтвердили эффективность рилонацепта, другого растворимого блокатора ИЛ-1, и канакинумаба при FCAS и MWS. Последние два ЛП могут быть менее эффективными при NOMID/CINCA в связи с меньшим проникновением в ЦНС.
